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近年来的研究发现，多种的机体免疫调节和免疫抑制机制往往是最终导致病毒性感染发生和发展的主要原因，下面是小编搜集整理的一篇探究免疫调节治疗鼠获得性免疫缺陷综合征的论文范文，欢迎阅读查看。
前言
艾滋病毒(HIV)属于人类逆转录病毒属,导致的疾病称为获得性免疫缺陷综合征(Acquiredim-munodeficiencysyndrome,AIDS),是人类研究最多的疾病之一[1-7],可是自发现以来不断在全球蔓延,病死率极高[1].至今为止,仍没有药物可以根治艾滋病,也无可靠疫苗.众所周知,任何感染性疾病的发生,都以机体的免疫能力无法战胜病原微生物为致病机制.研究发现机体清除细胞内感染病原微生物(比如病毒感染)以细胞免疫为主,体液免疫作用甚小[4,5],研究表明机体免疫系统与被HIV感染的细胞(HIV最主要的靶细胞是CD4+T淋巴辅助细胞:CD4+Th细胞)之间的相互作用是影响艾滋病患者预后及存活期长短的关键,但究竟HIV是如何通过其宿主靶细胞,利用哪些免疫抑制机制,如何经历机体免疫抑制机制和免疫保护机制之间的平衡,从而抑制和攻击机体的免疫系统(在抗病毒感染中最关键的是CD8+T细胞),最终摧毁免疫功能等等,尚知之甚少.由于病毒是严格的细胞内寄生生物,现有的治疗手段往往在杀灭病毒的同时对宿主产生难以修复的严重损害.目前抗艾滋病毒药物也面临着多重耐药和毒副作用的挑战,治疗的局限性进一步表明机体免疫功能重建的重要性.寻找新型、可靠和有效的免疫治疗方案,在感染早期就开始使用,并通过提高机体的CD8+T细胞免疫杀伤能力,从而控制病毒感染的发生与发展,就显得十分重要.
1、鼠逆转录病毒导致获得性免疫缺陷综合征模型概述
由于HIV-1的宿主范围窄,只能感染人、猩猩和长臂猿,但这些非人的灵长类动物价格昂贵,较难获得,缺乏可靠的动物模型是限制艾滋病治疗研究的主要障碍之一.故此,多年来MuLV/MurineAIDS系统已被广泛用作非人的灵长类动物以外最有效的实验模型,以研究和探索逆转录病毒导致的AIDS[8-22].这些鼠AIDS模型也被作为评价研究AIDS的重要模型[8-25],并用于研发中药及其他新型AIDS治疗方案的重要初筛模型[9,23-27].鼠白血病病毒(Murineleukemiavirus,MuLV)导致敏感鼠(新生鼠)脾和淋巴结增大,免疫抑制和机会性感染等症状,被称为鼠艾滋病(MAIDS)[9].
LP-BM5属于鼠逆转录病毒属[8],是从放射性白血病小鼠的骨髓中分离到的鼠白血病病毒.在敏感小鼠中导致的疾病症状与AIDS极为相似,被国内外学者称为鼠获得性免疫缺陷综合征(Murineac-quiredimmunodeficiencysyndrome,MAIDS)[8-22].虽然LP-BM5和HIV有显著不同,分属于人类逆转录病毒和鼠逆转录病毒,但LP-BM5导致的MAIDS与AIDS有诸多相似之处,主要包括:CD4+Th细胞均为两病始发的关键,随着CD4+Th细胞的功能逐渐丧失,逐步导致严重的T与B细胞免疫缺陷,最后合并晚期多种感染与肿瘤的发生,包括晚期淋巴瘤.
LP-BM5可以使敏感鼠产生多克隆B细胞增殖、高球蛋白血症和T细胞功能丧失,约在感染后26周死于B细胞淋巴瘤或机会性感染[9].病毒接种前或病毒接种的同时,给予AZT治疗可以完全保护病毒接种鼠不受LP-BM5感染,但对接种病毒1周后的鼠,AZT只具有部分保护作用[6],这表明早期治疗是关键.本文将重点阐述免疫调节治疗鼠逆转录病毒导致鼠获得性免疫缺陷综合征的重要性.我们长期以1(MAIDS)模型,该模型是研究HIV/AIDS的极好的小动物模型,既方便又经济,且易于操作.MAIDS模型已被世界公认为最理想的小动物模型并广泛用于开发抗逆转录病毒的药物及发病机制的研究,许多在灵长类动物或者人类身上无法做到的实验,都可以用MAIDS来研究,它可作为当今最流行的各种转基因和基因缺陷型小鼠的有力动物模型.
我们的主要研究侧重在研究鼠LP-BM5逆转录病毒的发病机制及致病性CD4+Th细胞与宿主保护性的CD8+T细胞之间的相互作用[28-31].格林实验室开展MAIDS模型致病机理和机体保护性免疫功能的研究已长达25年之久[28-38].我们的早期研究发现:LP-BM5逆转录病毒感染主要组织相容性H-2D鼠株(如BALB/c小鼠)时,宿主能够产生强烈的抗LP-BM5逆转录病毒特异性的CD8+T细胞反应[32,38].删除CD8+T细胞将使抗性BALB/c小鼠转变为MAIDS敏感型,表明CD8+T细胞是抗MAIDS的关键[32,38].相反,LP-BM5逆转录病毒感染主要组织相容性H-2B鼠株(如C57BL/6鼠:B6小鼠)时,与HIV/AIDS极为相似,宿主只产生不够强烈的抗病毒特异性的CD8+T细胞反应结果,不足以清除病毒,从而导致MAIDS的发生、发展、晚期严重的多重感染[28-30,33,34,37].删除CD4+T细胞将使敏感性B6小鼠转变为MAIDS抗性,表明CD4+T细胞是MAIDS致病所需[11,12,28-30,33,34,37].最重要的是,我们的最新研究结果(未发表)表明在LP-BM5逆转录病毒感染敏感型的小鼠(如B6小鼠),至少在病毒感染的早期,能够检测到较强的针对LP-BM5逆转录病毒及MAIDS相关性B细胞淋巴瘤杂交瘤细胞株特异性的CD8+T细胞反应,比如:特异性CD8+T细胞活化与增生,产生抗病毒和抗肿瘤特异性的细胞因子(如IFN-γ),以及抗原特异性的细胞毒性T细胞作用(CytotoxicTlymphocytes,CD8+CTLs),CD8+T细胞能特异性识别与杀伤被LB-BM5病毒感染的细胞及淋巴瘤B6-1710细胞株[35,36],此项最新结果表明,在LP-BM5逆转录病毒感染的敏感型小鼠中,至少在感染的早期能够检测到抗病毒特异性的CD8+T细胞反应,但正如HIV感染病人中,感染的早期能够检测到的CD8+T细胞功能皆无法战胜病毒,导致大量的HIV病毒复制及AIDS的严重发展,最终均以患者(宿主)死亡而告终.如果这些早期能够检测到的抗病毒特异性CD8+T细胞功能能够得到及时的巩固和加强,就有可能在感染的早期清除病毒,或至少加强对病毒感染的控制,从而改变或延缓逆转录病毒所致AIDS的发生与发展.故此,通过免疫调节治疗,增强和提高这些早期能够检测到的抗病毒特异性CD8+T细胞功能,完全有可能控制MAIDS的发生和发展.
2、CD4+Treg细胞在鼠逆转录病毒导致获得性免疫缺陷综合征模型中的作用
近年来的研究发现,多种的机体免疫调节和免疫抑制机制往往是最终导致病毒性感染发生和发展的主要原因,免疫调节细胞(又名免疫抑制细胞,CD4+Tregulatorycells,Treg细胞)是在这些多种免疫抑制机制中研究报道最多的一种.Treg细胞在病毒性感染疾病中大量扩增,这些Treg细胞起着抑制机体免疫功能的作用,主要是针对CD8+T细胞,从而抑制了机体(CD8+T细胞)杀伤细胞内寄生的病原微生物(抗病毒)的能力,导致病毒性感染的发生及严重发展.因此,CD4+Treg细胞能够抑制抗病毒特异性的CD8+T细胞功能,选择性抑制Treg细胞,能够增强机体的抗病能力,进而防止病毒性感染的发生与发展.
在正常的小鼠CD4+T细胞当中,约有5%~10%的CD4+T细胞表达IL-2Rα链(CD25+),这些正常小鼠中的CD25+CD4+细胞亚群被命名为天然免疫调节细胞(NaturalTregulatorycells,nTreg细胞)[39,40].除了CD25+以外,GITR和细胞毒T细胞抗原4(CD152,cytotoxicT-lymphocytesantigen-4,CT-LA-4)等白细胞表面分化抗原曾用作识别Treg细胞的标记,但由于这些标记在活化的CD4+T细胞表面也有表达[39,40],故CD25、GITR或CTLA-4均已被淘汰掉,不再是能够特异性识别Treg细胞的标志.进一步的研究表明,转录因子中的FoxP3(Amemberoftheforkheadwingedhelixproteinfamilyoftranscription)在小鼠和人体中均被公认为是识别Treg细胞最特异性的标记[41,42].近期,FoxP3-GFP小鼠的成功研制,迅速使关于Treg细胞的研究进入一个飞跃发展的新时代.该FoxP3-GFP小鼠可将FoxP3基因与一个绿色荧光蛋白(Greenfluorescentprotein,GPF)融合,并通过流式细胞仪识别绿色荧光GFP来识别FoxP3+的Treg细胞.
FoxP3+Treg细胞在几种动物逆转录病毒中起着关键的抑制抗病毒特异性CD8+T细胞功能的作用[43-51],如小鼠的Friend逆转录病毒(Murinefriendretrovirus,FV)和Feline免疫缺陷病毒(Felineimmu-nodeficiencyvirus,FIV)[43-46].Treg细胞在人类慢病毒感染中也起着抑制抗病毒特异性CD8+T细胞功能的作用,如丙型肝炎病毒(HepatitisCvirus,HCV)及巨细胞病毒(Cytomegalovirus,CMV)[47,48].至于Treg细胞抑制抗HIV病毒特异性CD8+T细胞的功能,有限的文献报道只局限于一些体外实验(invitro),研究结果表明CD4+Treg细胞能够在体外抑制抗HIV病毒特异性的CD8+T细胞功能[49,50].删选掉Treg细胞能够增强抗病毒特异性CD8+T细胞的功能,包括记忆性CD8+T细胞的功能[48].
3、CD8+T细胞是抗MAIDS的关键
国外同行及我们的前期研究发现,BALB/c小鼠感染LP-BM5逆转录病毒后,该鼠非但不导致MAIDS,而且能产生保护性的抗LP-BM5病毒特异性的CD8+T细胞反应,包括CD8+T细胞活化与增生,产生抗病毒特异性的细胞因子(如IFN-)和细胞毒型CD8+T细胞作用(CTLs)能特异性识别与杀伤被LB-BM5病毒感染的细胞,从而清除病毒而不导致任何疾病的发生,且能抵抗病毒的再次感染.
但是,如果给BALB/c小鼠注射抗CD8+T细胞的抗体,或者感染先天性CD8+T细胞缺陷的小鼠(BALB/c.CD8-/-小鼠),这些先天抗性的小鼠在缺乏CD8+T细胞时转变为敏感型而导致LP-BM5病毒引起的MAIDS[32].如果采用LP-BM5病毒感染的BALB/c小鼠为供体,用磁珠分离出抗LP-BM5病毒特异性的CD8+T细胞,而不是CD4+T细胞,经静脉输注到敏感型的BALB/c.CD8-/-受体中,这些受体又能抵抗LP-BM5病毒的感染[32].这些研究结果强有力地证明:CD8+T细胞是抗LP-BM5病毒感染的关键.
4、CD4+T细胞是MAIDS致病所需
我们首先采用LP-BM5病毒感染B6小鼠,该先天敏感型小鼠将导致MAIDS.在所有的实验中,我们采用国际通用的标准来衡量MAIDS的严重程度,具体包括脾脏重量及血清中无功能的免疫球蛋白(IgM和IgG2a)的水平,其增加的程度代表由LP-BM5引起的多克隆T和B淋巴细胞活化与增生的程度;3H穿入法定量检测T细胞对ConA和B细胞对LPS天然抗原分化原的刺激反应,其降低的程度代表由LP-BM5病毒引起的T和B细胞免疫缺陷的程度;采用RT-PCR检测LP-BM5病毒载量(Viralload)在血液和各淋巴组织器官中持续上升.按照我们的常规方法采用LP-BM5感染敏感性B6小鼠,以上各项指标均得到同样结论:脾脏重量及血清中免疫球蛋白(IgM和IgG2a)的水平持续上升,同时T细胞对ConA和B细胞对LPS天然抗原分化原的刺激反应持续下降,病毒载量持续上升,详细的实验结果参见我们近期发表的论文[30].值得关注的是,在LP-BM5感染的第14天,与未感染阴性对照组比较,实验组的脾脏重量已经显著超过了阴性对照组(P<0.05).更令人惊讶的是,与此吻合,在LP-BM5病毒感染敏感型B6.FoxP3-GFP小鼠中我们检测到早期病毒感染引起的FoxP3+CD4+Treg细胞大量扩增,时间也是在LP-BM5病毒感染后的第14~18天的时间,FoxP3+CD4+Treg细胞在CD4+T细胞的百分比及鼠脾脏中FoxP3+CD4+Treg细胞的总数均达到高峰,该时间段与MAIDS疾病呈现显著差异的时间点相近,不得不令人推测,在MAIDS疾病早期,即便不是唯一的抑制机制,至少相当一部分可能由于此阶段的CD4+FoxP3+Treg细胞大量增加和急速扩增,将严重抑制着机体免疫功能和抗病毒的能力(抗病毒免疫中最主要的是CD8+T细胞的功能),从而导致MAIDS疾病的发生、发展及严重预后.该敏感鼠多在感染后的3~4个月合并多重感染和/或肿瘤(如非柯杰金氏B细胞淋巴瘤)而死亡.但是,挽救这些先天敏感型小鼠命运的方法是,给这些先天MAIDS敏感性的B6小鼠注射抗CD4+T细胞的单克隆抗体,或感染先天性CD4+T细胞缺陷小鼠,比如B6.nude裸鼠或B6.TCRa-/-小鼠将转变为MAIDS抗性.最为关键的是,国外同行以及我们的前期研究结果均表明:采用磁珠分离法从野生型B6小鼠供体中分离出CD4+T细胞,而不是CD8+T细胞,经鼠尾静脉输注到这些先天性CD4+T细胞缺陷的B6.nude裸鼠或B6.TCRa-/-受体小鼠中,这些先天MAIDS抗性的受体在得到致病性的CD4+T细胞(而不是保护性的CD8+T细胞)后又可以导致MAIDS发生、发展及其晚期肿瘤等[28-30].
这些研究结果强有力地证明:CD4+T细胞是MAIDS致病所需.
5、程序凋亡因子-1(ProgrammedDeath-1:PD-1)在鼠逆转录病毒导致获得性免疫缺陷综合征模型中的作用
如前所述,许多动物和人类慢病毒感染(包括HIV/AIDS)的发生和发展皆由于CD8+T细胞无能所致.CD8+T细胞功能的缺陷和无能往往是病毒感染发生与严重发展的直接原因[52,53].近期最新研究结果表明,在慢病毒感染中,PD-1与PD受体1(PD-L1)抑制性信号通道等也是抑制抗病毒特异性CD8+T细胞功能的关键[54].PD-1(CD279)是最新发现的CD28家族中的一员,起初发现其表达在凋亡因子诱导下的T细胞杂交瘤(Anapoptosis-in-ducedTcellhybridoma)细胞株表面,预示这些PD-1+细胞将进入细胞凋亡阶段.PD-1抑制性信号活化后与其受体PD-L1结合时,将抑制其细胞的功能.PD-1只表达在活化的T、B细胞和myeloid细胞表面[54],而不表达在静止的淋巴细胞表面,最重要的是,PD-1选择性增强表达在衰竭的抗病毒特异性的CD8+T细胞表面[48,55].在病毒感染发生后,在多种淋巴细胞表面检测到增强表达的PD-1,特别是在CD8+T细胞中,表示这些PD-1+的CD8+T细胞迟早会降低甚至丧失其功能,包括降低活化与增生,降低细胞因子如IFN-γ的产生和特异性CTLs功能,不能杀灭被病毒感染的细胞,结果导致病毒感染的进一步发展与恶化.
故此,PD-1有可能显著增强CD8+T细胞的功能,选择性地阻断PD-1抑制性信号通路迅速成为国外免疫治疗学家青睐的治疗手段.在HIV/AIDS模型中,在体外采用抗PD-1单克隆抗体作用的CD8+T细胞能增强其功能,比如产生IFN-γ、穿孔素(Per-forin,PEP)、颗粒酶B(GranzymeB,GZMB),以及CD107a(Lysosomal-associatedmembraneprotein1,LAMP-1溶酶体相关膜蛋白质1)等,HIV的体内实验则受到种种限制.在我们的LP-BM5病毒感染敏感B6小鼠模型中,病毒感染的第3周至第8周发现PD-1在许多淋巴细胞表面高度表达,特别是在CD4和CD8+T细胞表面非常显著的成倍增加[30].
在一些动物和人类慢病毒感染模型中,阻断PD-1能够增强抗病毒特异性CD8+T细胞的功能[55].例如在慢病毒LCMV感染的模型中,用阻断PD-1通路的抗PD-1单克隆抗体治疗,或抗PD-L1抗体体内阻断PD-1与PD-L1通道,能够显著增强抗LCMV病毒特异性的CD8+T细胞功能,并显著降低各器官中LCMV的病毒滴度[48].在对HIV/AIDS的研究中,文献报道结果表明解除Treg细胞或阻断PD-1抑制性信号能够增强抗HIV病毒特异性的CD8+T细胞功能[56].采用以上观察结果运用到我们的鼠免疫缺陷模型中来,在LP-BM5感染早期,Treg细胞大量扩增,各种淋巴细胞表面PD-1抑制性信号大量增加,导致CD8+T细胞功能受到严重抑制.如果在感染的早期删选掉Treg免疫抑制细胞,选择性阻断PD-1抑制性信号在CD8+T细胞中的表达,能挽救CD8+T细胞的功能从而可能治疗鼠获得性免疫缺陷综合征.
最后,让我们阐述LP-BM5逆转录病毒导致的鼠获得性免疫综合征(MAIDS)疾病发展与宿主抗病毒特异性CD8+T细胞的平行关系.如前所述,由于无法产生抗病毒保护性的CD8+T细胞反应,LP-BM5病毒在敏感型B6小鼠中导致MAIDS和晚期非柯杰金氏B细胞淋巴瘤.B6-1710和B6-1153细胞株是CD8+T细胞杀伤最强和最有代表性的两种细胞株,均为LP-BM5逆转录病毒阳性[35,36].格林实验室早期发表的论文表明,用B6-1710肿瘤细胞株免疫B6小鼠第10~14天后,可检测到抗该肿瘤细胞特异性的CD8+T细胞功能[35,36].最为关键的是,我们的最新研究结果(尚未发表结果)表明,在LP-BM5病毒感染,或采用B6-1710肿瘤细胞免疫的B6小鼠,早期(如第10天)皆能产生同样强度的抗LP-BM5病毒相关肿瘤细胞的CD8+T细胞CTLs的功能.同时,CD8+T细胞经纯化后,采用酶联免疫斑点技术(ELISPOT)也检测到很强的抗肿瘤特异性IFN-的产生.
该结果显著表明,LP-BM5病毒感染的细胞与其相关肿瘤细胞之间具有共同抗原,才会产生同样强烈的CD8+T细胞杀灭肿瘤特异性靶细胞的功能,包括特异性CD8+T细胞产生IFN-和CTLs功能,这些早期能够检测到的CD8+T细胞的功能,如果能尽早得到巩固和加强,将能控制甚至清除LP-BM5病毒感染.正如我们推测,在LP-BM5病毒感染发生的早期,能够被检测到的抗病毒特异性的CD8+T细胞的功能,通过阻断机体的免疫抑制渠道(Treg细胞大量扩增和PD-1的高度表达),提高了这些CD8+T细胞功能,可以达到控制和治疗逆转录病毒感染导致MAIDS的发生和发展.
我们发表的论文中详细介绍,通过剔除FoxP3+CD4+Treg细胞并同时阻断PD-1在CD8+T细胞表达的联合免疫治疗,能够彻底治疗鼠获得性免疫缺陷综合征[30],而且我们认为联合免疫治疗控制MAIDS关键机制是通过提高抗病毒特异性CD8+T细胞的功能,阻止病毒感染的继续发生和进一步发展.
6、剔除CD4+Treg细胞同时阻断PD-1在CD8+T细胞的表达的联合免疫治疗小鼠获得性免疫缺陷综合征(MAIDS)的重要性
我们已经发表的结果表明,通过删除掉免疫调节细胞同时阻断PD-1抑制性信号表达的联合治疗手段,的确能够治疗MAIDS[30].该项研究成果将为今后开发新型的AIDS免疫治疗手段包括艾滋病人中的应用提供理论依据,并对艾滋病预防和治疗起着积极作用.
我们采用B6.FoxP3-GFP小鼠为供体,先天性T-细胞缺陷的B6.TCRa-/-小鼠为受体.通过流式γγ细胞仪识别绿色荧光来选择性剔除掉FoxP3+CD4+Treg细胞,按照常规的实验步骤,构建了FoxP3+CD4+Treg细胞缺陷型的鼠体内模型[30],从B6.
FoxP3-GFP供体鼠脾淋巴细胞中分离出CD4+和CD8+T细胞注射到先天性T细胞缺陷的B6.TCRa-/-受体小鼠中,再研究其对LP-BM5/MAIDS的敏感性.
我们的结果表明,从CD4+T细胞中筛选掉FoxP3+CD4+Treg来阻断CD4+Treg细胞对CD8+T细胞的抑制作用,单一治疗组能够显著减轻MAIDS的发病程度[30].随即我们迅速构建鼠体内联合免疫治疗模型,剔除FoxP3+CD4+Treg细胞同时选择性地阻断CD8+T细胞中的PD-1抑制性信号通路,彻底缓解这些双重免疫抑制机制对CD8+T细胞的抑制作用,从而进一步极大限度地增强和提高抗逆转录病毒特异性的CD8+T细胞功能.
故此,我们采用以上的方法筛选掉FoxP3+CD4+Treg细胞;按照从B6.PD-1-/-供体鼠中分离纯化CD8+T细胞来选择性阻断CD8+T细胞中的PD-1抑制性信号通路,收集FoxP3-GFP-CD4+T细胞(不含Treg细胞)与PD-1-/-来源的CD8+T细胞,混匀后输注到B6.TCRa-/-受体小鼠再感染LP-BM5逆转录病毒[30].实验结果表明,联合免疫治疗组在LP-BM5逆转录病毒感染后对MAIDS产生极强的抗性,联合免疫治疗组显著控制了MAIDS.
B6.TCRa-/-受体分别输注了:野生型B6CD4+和CD8+T细胞;Treg缺陷的CD4+T细胞和野生型的CD8+T细胞;Treg缺陷的CD4+T细胞和阻断了PD-1通路的CD8+T细胞(即PD-1-/-CD8+T细胞).供体细胞静脉输注到受体小鼠后48h,感染常规剂量的LP-BM5病毒.感染10周后采用国际通用的标准来衡量MAIDS疾病,结果作t检验.该部分的详细结果见文献[30].
以上所有实验结果强有力地证明,剔除FoxP3+CD4+Treg细胞并联合选择性地阻断CD8+T细胞中PD-1抑制性信号通路,能够彻底控制治疗鼠逆转录病毒感染引起的AIDS,表明剔除CD4+Treg细胞并同时阻断PD-1在CD8+T细胞的表达的联合免疫治疗MAIDS的重要性.
参考文献:
[1]孙晗笑,刘杰.HIV感染的DNA疫苗和蛋白疫苗防治[J].国外医学·流行病学传染病学分册,2001,28(5):193-196.
[2]彭宗根,奏德华,腾立,等.丹参复合有效部位抗HIV-1活性的实验研究[J].中国中西医结合杂志,2008,28(8):711-715.
[3]彭宗根,陈鸿珊,郭志敏,等.牛膝多糖硫酸酯体外和体内抗艾滋病病毒的作用[J].药学学报,2008,47(7):702-706.
[4]刘宏艳,孙晗笑.CD8+T淋巴细胞非细胞毒性抗HIV作用研究进展[J].免疫学杂志,2005,21(B06):1-3.
[5]孙晗笑,刘杰.HIV感染的治疗性DNA疫苗[J].暨南大学学报(医学版),2001,22(6):31-35.
[6]OhnotaH,OkadaY,UshijimaH,etal.3'-Azido-3'-deoxythymi-dinepreventsinductionofmurineacquiredimmunodeficiencysyn-dromeinC57BL/10miceinfectedwithLP-BM5murineleukemiaviruses,apossibleanimalmodelforantiretroviraldrugscreening[J].AntimicrobAgentsChemother,1990,34(4):605-609.
[7]冯鹰,符林春,何金洋,等.从HAART的缺陷看中医药治疗AIDS的前景[J].中国艾滋病性病,2005,11(6):477-478.
[8]LatarjetR,DuplanJF.Experimentsanddiscussiononleukamo-genesisbycell-freeextractsofradiation-inducedleukemiainmice[J].IntJRadiatBiol,1962,5:339-344.
[9]蒋岩.评价艾滋病治疗药物鼠模型的研究进展[J].中国病毒学,1997,12(1):1-7.
[10]MosierDE,YetterRA,MorseHC3rd.Retroviralinductionofa-cutelymphoproliferativediseaseandprofoundimmunosuppressioninadultC57BL/6mice[J].JExpMed,1985,161(4):766-784.
[11]MosierDE,YetterRA,MorseHC3rd.FunctionalTlympho-cytesarerequiredforamurineretrovirus-inducedimmunodefi-ciencydisease(MAIDS)[J].JExpMed,1987,165(6):1737-1742.
[12]YetterRA,BullerRM,LeeJS,etal.CD4+Tcellsarerequiredfordevelopmentofamurineretrovirus-inducedimmunodeficiencysyndrome(MAIDS)[J].JExpMed,1988,168(2):623-635.
[13]KlinkenSP,FredricksonTN,HartleyJW,etal.EvolutionofBcelllineagelymphomasinmicewitharetrovirus-inducedimmu-nodeficiencysyndrome,MAIDS[J].JImmunol,1988,140(4):1123-1131.
[14]HartleyJW,FredricksonTN,YetterRA,etal.Retrovirus-in-ducedmurineacquiredimmunodeficiencysyndrome:naturalhis-toryofinfectionanddifferingsusceptibilityofinbredmousestrains[J].JVirol,***,63(3):1223-1231.
[15]MorseHC3rd,YetterRA,ViaCS,etal.Functionalandpheno-typicalterationsinTcellsubsetsduringthecourseofMAIDS,amurineretrovirus-inducedimmunodeficiencysyndrome[J].JIm-munol,***,143(3):844-850.
[16]HuangM,SimardC,JolicoeurP.Immunodeficiencyandclonalgrowthoftargetcellsinducedbyhelper-freedefectiveretrovirus[J].Science,***,246(4937):1614-1617.
[17]AzizDC,HannaZ,JolicoeurP.Severeimmunodeficiencydis-easeinducedbyadefectivemurineleukaemiavirus[J].Nature,***,338(6215):505-508.
[18]CheungSC,ChattopadhyaySK,HartleyJW,etal.Aberrantex-pressionofcytokinegenesinperitonealmacrophagesfrommiceinfectedwithLP-BM5MuLV,amurinemodelofAIDS[J].JImmunol,1991,146(1):121-127.
[19]JolicoeurP.Murineacquiredimmunodeficiencysyndrome(MA-IDS):ananimalmodeltostudytheAIDSpathogenesis[J].FasebJ,1991,5(10):2398-2405.
[20]MorseHC3rd,ChattopadhyaySK,MakinoM,etal.Retrovirus-inducedimmunodeficiencyinthemouse:MAIDSasamodelforAIDS[J].AIDS,1992,6(7):607-621.
[21]LiangB,WangJY,WatsonRR.MurineAIDS,akeytounder-standingretrovirus-inducedimmunodeficiency[J].ViralImmu-nol,1996,9(4):225-239.
[22]SimardC,KleinSJ,MakT,etal.Studiesofthesusceptibilityof.
