花椒属植物生物碱类成分及其药理活性研究进展论文

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　　[摘要] 花椒属植物属芸香科灌木，全世界约有250种，分布于热带和亚热带地区。生物碱是该属植物的特征性成分，主要包括喹啉类，异喹啉类和酰胺类，具有抗肿瘤，抗炎，镇痛，抗病毒，抗血小板凝结，抗菌和抗氧化等活性。花椒属植物作为中药，广泛用于治疗牙痛，泌尿道感染，妇科疾病，疝气，腰痛，风湿病等疾病。该文对花椒属植物生物碱类化学成分和药理活性进行了归纳，以期对花椒属植物生物碱类成分的系统研究和应用提供参考。

　　[关键字] 芸香科；花椒属；生物碱；药理活性

　　花椒属Zanthoxylum植物属芸香科灌木，小乔木或木质藤本，全世界约有250种，分布于亚洲、非洲、美洲及大西洋地区，我国约有39种14变种。花椒属植物作为中药，广泛用于治疗牙痛，泌尿道感染，妇科疾病，疝气，腰痛和风湿病等疾病。现在药理研究表明，花椒属植物中的生物碱类成分具有抗肿瘤，抗炎，镇痛，抗病毒，抗血小板凝结，抗菌和抗氧化等活性。花椒属药用成分的研究，国内外已有许多报道，多集中于10种，见表1，其果实、根、茎和叶均可入药[13]。本属植物普遍含有生物碱，按其母核划分为喹啉类，异喹啉类和酰胺类，可以以游离态存在， 也可以以季铵盐的形式存在。

　　1化学成分

　　花椒属植物的生物碱类成分主要为喹啉类（喹啉类，二氢喹啉类）（1～24），苯异喹啉类（N去甲基去氢苯菲啶，二氢苯菲啶类，成盐的苯菲啶类）（25～71）和酰胺类（脂肪链酰胺类生物碱和苯环酰胺生物碱）（72～118），此外还有苄基四氢异喹啉类，阿朴啡类和小檗碱类（119～127）。

　　1.1喹啉类 喹啉类生物碱是以喹啉环为基本母核衍生而成，主要分布在芸香科、洪桐科、茜草科金鸡纳属等植物中，具有多种生物活性。花椒属植物中包括喹啉类生物碱（1～15）和二氢喹啉类生物碱（16～24）， 见图1，表2。1982年Jonas A G等[4]从花椒属Z. arborescens中分离得到7个喹啉类生物碱：skimmianine（1），8（2isopentenyloxy）4，7dimethoxyfuro[2，3b]quinoline（2） 及其同分异构体（3），8hydroxy4，7dimethoxyfuranoquinoline（4），haplopine（5），dictamnine（6），γfagarine（7）。其中，skimmianine（1），haplopine（5），dictamnine（6）在大部分花椒属植物中存在。2005年Rahman M M等[8]从Z. budrunga中分离得到skimiammine（11）和dictamine（12）。2014年Louis P S等[9]从Z. buesgenii中分离了maculine（13），kokusaginine（14），tecleaverdoornine（15）。

　　台湾科学家Chen I S等[1012]从Z. simulans的根皮中分离得到了zanthosimuline（16），huajiaosimuline（17），simulansine（18），从茎皮中分离得到了simulenoline（19），peroxysimulenoline（20），benzosimuline（21），zanthodioline （22）。2005年Rahman M M等[8]从Z. budrunga中分离了Nmethylflindersine （23）和zanthobungeanine （24）。

　　1.2异喹啉类生物碱 此类生物碱广泛存在于花椒属植物中，本属报道的此类生物碱有N去甲基去氢苯菲啶（25～37），二氢苯菲啶类（38～62）和成盐的苯菲啶类（63～71），见图2，表3。

　　1994年台湾科学家Chen I S等[10]从Z. simulans的根皮中分离得到了6methylnorchelerythrine （25）。2003年Wellington A G等[13]从Z. rhoifolium中分离得到2个新的N去甲基去氢苯菲啶生物碱，分别为6methoxy[1，3]dioxolo [4′，5′：4，5]benzo[c][1，3]dioxolo[4，5j]phenanthridine（26）和2，3，13trimethoxy5，11adihydro[1，3]dioxolo[4′，5′：4，5]benzo[c] phenanthridine（27），同时，还从中分离得到了xanthoxyline（28）。2005年Martin M T等[14]从Z. madagascariense中分离得到Nnornitidine（29），norchelerythrine（30），decarine（31）。Eusa F D M等[15]从Z. rhoifolium的树皮中分离得到zanthoxyline（32）及其甲基化衍生物（33）。Sukaria M A等[16]从Z. myriacanthum中分离得到7，9dimethoxy2，3 methylenedioxybenzophenantridine（34）。Chen J J等[17]从Z. integrifoliolum的根皮中分离得到isodecarine（35）。Hu J等[18]从Z. nitidum 的根中分离得到rhoifoline A（36）。Cui X G等[19]从Z. nitidum的地上部分中分离得到8methoxyisodecarine（37）。

　　1994年Chen I S等[10]从Z. simulans的根皮中分离得到6methyldihydrochelerythrine（38）。2003年Wellington A G等[13]从Z. rhoifolium中分离得到6acetonyldihydronitidine（39），6acetonyldihydroavicine（40），6acetonyldihydrochelerythrine（41）。2005年Martin M T等[14]从Z. madagascariense中分离得到dihydrochelerythrine（42）。Eusa F D M等[15]从Z. rhoifolium的树皮中分离得到dihydronitidine（43）。2005年Chen J J等[17]从Z. integrifoliolum的根皮中分离得到dihydrocherythrinylacetaldehyde（44）和6acetonyldihydrochelerythrine（45）。Richard T B等[20]从Z. microccirpum中分离得到了becconodine（46）和5，6dihydro6hydroxymethylfagaridine（47）。2006年Hu J等[1821]从Z. nitidum根中分离得到了（R）8[（R）1hydroxyethyl]dihydrochelerythrine（48），dihydrochelerythrine（49），8methoxydihydrochelerythrine（50），8hydroxydihydrochelerythrine（51），dihydrochelerythrinyl8acetaldehyde（52），dihydrochelerythrine（53），hydroxydihydrochelerythrine（54），8methoxydihydrochelerythrine（55）。2008年Yang G H等[22]从Z. nitidum中分离得到5，6dihydro6methoxynitidine（56）。2010年Oscar J P L等[23]从Z. quinduense中分离得到（-）6carboxymethyldihydrochelerythrine（57）。2011年Ferdinand M T等[24]从Z. lemairei中分离得到6acetonylNmethyldihydrodecarine（58）。2014年Louis P S等[9]从Z. buesgenii中分离得到[1methoxy12methyl12，13dihydro[1，3]dioxolo[4′，5′：4，5] benzo[1，2c]phenanthridine2，13diol（59）。Geng D等[25]从Z. nitidum 中分离得到8（2′cyclohexanone）7，8dihydrochelerythrine（60）。Jen C M等[26]从Z. integrifoliolum中分离得到tridecanonchelerythrine（61）。Pierre T等[27]从Z. buesgenii中分离得到buesgenine（62）。 2006年Hu J等[21]从Z. nitidum中分离得到8methoxysanguinarine（63）。Fang S D等[28]从Z. nitidum中分离了chelerythrine（64），nitidine（65），isofagaridine（66），fagaridine（67）。2006年Clynton W H等[6]从Z. ovalifolium中分离得到了8demethylnitidine（68）和9demethylnitidine（69）。Jean B B等[29]从Z. heitzii中分离得到6methylnitidine chlorideFig.2 Structures of isoquinolines alkaloids from plants of Zanthoxylum

　　（70）。2010年袁园[30]从单面针中分离得到sanguinarine（71）。

　　1.3酰胺类生物碱 酰胺类生物碱指氮原子不结合在环内，并且以酰胺形式存在的生物碱。以结合在酰胺两侧的侧链分为脂肪链酰胺生物碱（72～105）和苯环酰胺生物碱（106～118），见图3，表4。本属植物中大多数酰胺类生物碱存在于植物果实和果皮中。

　　1997年Yoshiki K等[32]从Zanthoxylum分离得到了αsanshools（75），hydroxyαsanshools（76），γsanshools（77），hydroxyγsanshools（78）。1999年Chen I S等[33]从Z. integrifoliolum中分离得到lanyuamide Ⅰ（79），lanyuamide Ⅱ（80），lanyuamide Ⅲ（81），（2E，4E，8Z，11E）2′hydroxyNisobutyl2，4，8，11tetradecatetraenamide（82），tetrahydrobungeanool（83），（2E，4E，8Z，11Z）2′hydroxyNisobutyl2，4，8，11tetradcatetraenamide（84），hazaleamide（85）。2004年Hatano T等[34]从Z. piperitum中分离得到了ZPamide A（86），ZPamide B（87），ZPamide C（88），ZPamide D（89），ZPamide E（90），ZPamide F（91）。2014年Matthias B等[35]从Z. piperitum中分离得到hydroxyγisosanschool（92），hydroxyεisosanschool（93），hydroxyζisosanschool（94）。Kenji M等[36]从Z. bungeanum 中分离得到βsanshools（95）。Tsai I L等[37]从Z. integrifoliolum中分离得到lanyuamide Ⅳ（96），lanyuamide Ⅴ（97）和lanyuamide Ⅵ（98）。Cheng M J等[38]从Z. ailanthoides中分离得到hydroxy lanyuamide Ⅰ（99）和hydroxy lanyuamide Ⅱ（100）。Chen J J等[39]从Z. ailanthoides 中分离得到（2E，4E）Nisobutyl6oxohepta2，4dienamide（101）。Huang S等[40]从Z. bungeanum中分离得到（2E，7E，9E）N（2hydroxy2methylpropyl）6，11dioxo2，7，9dodecatrienamide（102），（2E，6E，8E）N（2hydroxy2methylpropyl）10oxo2，6，8decatrienamide（103）。Krishna P D等[41]从Z. armatum中分离得到timuramide C（104）和timuramide D（105）。

　　2005年Samir A R等[42]从Z. syncarpum中分离得到了3methoxyaegeline（106），3methoxy7acetylaegeline（107），3methoxy7cinnamoylaegeline（108）。Cholpisut T等[43]从Z. rhetsa中分离得到了zanthorhetsamide（109），N（4methoxyphenethyl）benzamide（110），alatamide（111）。Samir A R等[44]从Z. syncarpum中分离得到aegline（112）。Cheng M J等[5]从Z. beecheyanum中分离得到beecheyamide（113）和Ntransferuloyltyramine（114）。2009年Chen J J等[39]从Z. ailanthoides中分离得到ailanthamide（115）和beecheyamide（116）。2010年Ngoumfo R M等[45]从Z. leprieurii 中分离得到2个苯环酰胺生物碱（113）和（114）。

　　1.4其他类生物碱 该属植物中还分离得到苄基四氢异喹啉类，包括（±）tembetarine（119）[4]和R（-）isotembetarine（120）[50]；小檗碱类生物碱包括coptisine（121），berberrubine（122）[18]和berberine（123）[23]；阿朴啡类生物碱包括（-）Nacetylanonaine（124），（-）Nacetyinornuciferine（125）[5]，lagnoflorine（126）[20]和N，Ndimethyllindicarpin（127）[48] ，见图4。

　　2药理活性

　　花椒属植物作为中药，广泛用于治疗牙痛，泌尿道感染，妇科疾病，疝气，腰痛和风湿病等疾病。现代药理研究表明，花椒属植物中的生物碱具有抗肿瘤，抗炎，镇痛，抗病毒，抗血小板凝结，抗菌和抗氧化等活性。其中，抑制耐药性癌细胞增殖，抗真菌和抗乙肝病毒的活性，对于开发抗肿瘤，抗真菌和抗乙肝病毒的药物提供了研究基础。 2.1抗肿瘤作用 花椒属植物中的生物碱主要包括苯并菲啶和呋喃并喹啉，吡喃喹啉类和吖啶酮类等，具有抗肿瘤的活性，作用的癌细胞包括白血病CCRFCEM癌细胞，结肠癌细胞HCT116，肺癌细胞（A549），大肠癌细胞腺癌（DLD1）等，尤其是对于耐药癌细胞的显著活性，有望从中药中寻找新型的抗肿瘤药物。Louis P S等[9]从Z. buesgenii分离得到的苯并菲啶和呋喃并喹啉生物碱buesgenine，isofagaridine，maculine和kokusaginine，对阿霉素耐药的CEM/ADR5000细胞有较好的抑制作用。苯并菲啶类生物碱buesgenine的 IC50在65 μmol·L-1 ，对9种癌细胞表现出细胞毒活性，对于敏感和耐药癌细胞均有活性。同时，所有化合物对于正常肝细胞AML12毒性较小。苯并菲啶类生物碱buesgenine和isofagaridine对白血病CCRFCEM癌细胞的抑制的IC50分别为0.24，0.30 μmol·L-1。研究表明，苯并菲啶类生物碱能诱导结肠癌细胞HCT116凋亡。另外，与buesgenine和isofagaridine结构相似的sanguinarine通过不同途径诱导KB，AsPC1，BxPC3，U937和MDAMB231凋亡，具有显著的抗肿瘤活性。Chen I S等[10]对从Z. simulans根皮中分离得到的吡喃喹啉类生物碱zanthosimuline和huajiaosimuline进行了细胞毒性研究，癌细胞分别为BC1，HT1080，Lu1，Mel，Col2，KB，KBV1，P388，A431，LNCaP，ZR751，U373。其中，zanthosimuline对以上细胞均具有毒性，huajiaosimuline对Mel，KB，KBV1，P388，ZR751具有毒性。研究表明，zanthosimuline对多药耐药的KBVI细胞和KB细胞具有相似的毒性。Huajiaosimuline侧链的氧化增加了细胞毒性，特别是对乳腺癌细胞ZR751和对长春花碱耐药的KBVI显示出较强的毒性。通过HL60细胞培养研究，huajiaosimuline比zanthosimuline 表现出了较强的活性，其诱导细胞标记物表达和细胞分化有关。Yang G H等[22]从Z. nitidum中分离得到的dictamnine，gfagarine和5methoxydictamnine具有抗有丝分裂的作用，MIC为6.25 mg·L-1，而5，6dihydro6methoxynitidine无抗有丝分裂的作用，表明Z. nitidum中的喹啉类生物碱是主要的抗有丝分裂活性成分，这也是首次报道喹啉类生物碱的抗有丝分裂作用，有望从中药中寻找新型抗肿瘤药物。Fang S D等[28]从Z. nitidum分离的nitidine，chelerythrine，isofagaridine通过抑制DNA拓扑异构酶Ⅰ，从而达到抗肿瘤的活性。Ngoumfo R M等[45]首次报道4种具有抗肿瘤活性的吖啶酮生物碱，分别为3hydroxy1methoxy10methyl9acridone，1hydroxy3methoxy10methyl9acridone，1hydroxy2，3dimethoxy10methyl9acridone，1，3dihydroxy2methoxy10methyl9acridone。从Z. leprieuri中分离得到新型吖啶酮生物碱具有体外细胞毒性作用。吖啶酮生物碱对于很多癌细胞都有抑制细胞增殖的作用，研究表明，3hydroxy1methoxy10methyl9acridone，helebelicine A，1hydroxy3methoxy10methyl9acridone ，1hydroxy2，3dimethoxy10methyl9acridone，1，3dihydroxy2methoxy10methyl9acridone对于肺癌细胞（A549），大肠癌细胞腺癌（DLD1）和正常细胞（WS1）都具有细胞毒性作用。依托泊苷作为阳性药物，IC50为4～16 μmol·L-1。但是，对于抗DLD1细胞活性，1hydroxy3methoxy10methyl9acridone[IC50（27±1） μmol·L-1 ]较其他吖啶酮生物碱（IC50 71～77 μmol·L-1）的活性好。不同于其他吖啶酮生物碱，helebelicine A在IC50高于100 μmol·L-1的情况下仍无活性。表明甲氧基在C4位上具有抑制细胞毒性的作用。与阳性药依托泊苷相比，最具活性的1hydroxy3methoxy10methyl9acridone对正常细胞WS1和癌细胞具有细胞毒性，IC50分别为（51±8），（4.3±0.4） μmol·L-1。

　　2.2抗炎、镇痛作用 Li W等[7]首次对从Z. schinifolium分离的生物碱进行了NFκB抑制作用的研究，这为新型抗炎药的研发提供了依据。NFκB的激活与免疫，炎症，细胞增殖和NFκB信号的负反馈有关。NFκB目标基因的表达，如诱生型一氧化氮合酶（iNOS）和细胞间黏附分子（ ICAM1）在炎症反应中起着非常重要的作用。从Z. schinifolium茎中分离的生物碱norchelerythrine和nornitidine在对抗293T细胞时没有表现出了显著的细胞毒性，但是skimmianine，haplopine和glycohaplopine显示了中等的细胞毒性。norchelerythrine显示了比阳性药更显著的活性，对iNOS和ICAM1基因表达具有转录抑制作用，说明这些生物碱降低了基因转录抑制。同时，norchelerythrine和nornitidine对NFκB活性显示了显著抑制作用，呈剂量依赖关系，IC50的范围是0.67～37.5 μmol·L-1。通过诱导表达iNOS和 ICAM1 mRNA，从而抑制TNFα，在抑制iNOS启动子活性呈剂量依赖。Hu J等[21]从Z. nitidum分离得到的nitidine，dihydrochelerythrine，oxyavicine，8methoxychelerythrine，8hydroxydihydrochelerythrine具有明显的镇痛和抗炎活性。采用乙酸（10，40 mg·kg-1）进行小鼠造模，阳性对照组为氢化可的松（2%，10 mg·kg-1），治疗组具有显著的镇痛作用。对于二甲苯（40 mg·kg-1）引起的小鼠耳廓肿胀具有抗炎作用，阳性药物为氢化可的松（2%，40 mg·kg-1）。Nitidine在镇痛和抗炎方面都表现出了较强的活性。 从以上生物碱的结构可知，化合物结构中的C=N骨架在镇痛和抗炎作用中起了很重要的作用。 2.3抗病毒作用 Yang G H等[22]首次报道白屈菜生物碱和喹啉类生物碱具有抗乙肝病毒的作用。从Z. nitidum中分离得到的5个生物碱，5，6dihydro6methoxynitidine，dictamnine，gfagarine，skimmianine，5methoxydictamnine。其中，5，6dihydro6methoxynitidine，skimmianine，5methoxydictamnine具有体外抗乙肝病毒的作用。

　　2.4抗血小板凝结作用 花椒属植物Z. simulans中的吡喃喹啉，呋喃喹啉，羟基喹啉和二氢呋喃并喹啉类生物碱具有显著的抗血小板凝结作用。Chen I S等[10]从Z. simulans根皮中分离得到的吡喃喹啉类生物碱zanthosimuline和huajiaosimuline具有抗血小板聚集的作用。采用花生四烯酸（100 μmol·L-1），胶原质（10 mg·L-1）和PAF（2 μg·L-1）对兔血小板的抑制率是100%，83.9%，100%，huajiaosimuline的抑制浓度是100 mg·L-1，但zanthosimuline 在相同的浓度下无抑制活性。Yang Y P等[52]报道的Z. simulans去皮树干中分离得到的具有呋喃喹啉，羟基喹啉和二氢呋喃并喹啉骨架的生物碱skimmianine，gfagarine，haplopine，huajiaosimuline，zanthobungeanine，benzosimuline，（+）platydesmine对于体外对抗血小板凝结具有显著的作用。

　　2.5抗菌作用 花椒属植物中的生物碱对多种革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌具有抑制作用，特别是喹啉类生物碱抗真菌作用，有望研发出新型的抗真菌药物。Wellington A G等[13]从Z. rhoifolium中分离的生物碱xanthoxyline对可抑制6种细菌的活性，6种细菌分别为3种革兰氏阳性菌和3种革兰氏阴性菌。6acetonyldihydronitidine和6acetonyldihydroavicine在50 μg时对藤黄微球菌无抑制活性，对其他细菌有抑制作用。Yang G H等[22]从Z. nitidum中分离得到的dictamnine，gfagarine和5methoxydictamnine具有抗真菌的作用，MIC为6.25 mg·L-1，而5，6dihydro6methoxynitidine无抗真菌的作用，表明Z. nitidum中的喹啉类生物碱是主要抗真菌药效成分，这也是首次报道喹啉类生物碱抗真菌作用。 Cholpisut T等[43]从Z. rhetsa中分离菲啶类生物碱dihydrochelerythrine 对抗耐甲氧西林葡萄球菌SK1具有强烈的活性，对大肠杆菌TISTR 780具有适中的抵抗力，阳性药物为万古霉素（MIC=1，0.25 mg·L-1）和庆大霉素（MIC=0.25，0.125 mg·L-1），其MIC分别为8，16 mg·L-1。其他菲啶类生物碱表现出弱抑制性，由此可知，菲啶类生物碱在C6位无取代基在抗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌活性方面发挥了重要作用。Oscar J P等[53]从Z. monophyllum中分离3类生物碱分别为L脯氨酸衍生物 ，异喹啉酮类生物碱和小檗碱类生物碱。小檗碱类生物碱berberine对5种细菌有抑制作用，这5种细菌分别为2种革兰氏阳性菌：金黄色葡萄球菌6538和粪肠球菌29212，3种革兰氏阴性菌：大肠杆菌25922，沙门氏菌MS7953和14028s。L脯氨酸衍生物monophyllidin和小檗碱类生物碱jathrorrhizine对粪肠球菌具有抗菌活性。异喹啉酮类生物碱thalifoline和小檗碱类生物碱jathrorrhizine具有抗真菌作用，对尖孢镰刀菌Fusarium oxysporum sp. lycopersici有抑制作用。

　　2.6抗氧化作用 Chen J J等[39]从Z. ailanthoides中分离的生物碱ailanthamide，（2E，4E）Nisobutyl6oxohepta2，4dienamide和 decarine在IC50<5.34 mg·L-1时，通过人中性粒细胞对fMLP/CB的响应，从而抑制氧自由基产生。Ailanthamide和decarine在IC50<5.53 mg·L-1时，能够抑制fMLP/CB诱导弹性蛋白酶释放。Abdul S等[54]从Z.armatum中分离得到的生物碱具有抗氧化活性。这3个生物碱分别为2，6，7trimethoxy8（3methyl2butenyl）carbazole3carbaldehyde，methyl2，6，7trimethoxy8（3methyl2butenyl）carbazole3carboxylate，dictamine，通过DPPH自由基消除活性测定试验，显示出比抗坏血酸更高的抗氧化活性。

　　2.7杀虫作用 Samir A R等[42，44]从Z. syncarpum分离得到的decarine 和syncarpamide具有杀疟原虫的活性，decarine的IC50分别为1.44，0.88 μmol·L-1时能抑制Plasmodium falciparum D6和W2的复制，syncarpamide的IC50分别为4.2，6.1 μmol·L-1时能抑制Plasmodium falciparum D6和W2的复制。

　　2.8其他作用 花椒属植物中的生物碱还具有抗痉挛作用，麻醉作用和促进唾液分泌的作用。Neusa F M等[3]从Z. hyemale中分离得到的（R）tembamide和（O）metyltembamide具有抗痉挛的作用。Matthias B等[35]从Z. piperitum分离的8个酰胺类生物碱具有刺痛，感觉异常，麻醉和麻木作用。其中 hydroxyγsanshool，hydroxyαsanshool，bungeanool，isobungeanool，hydroxyεsanshool，hydroxyζsanshool在3.5～8.3 nmol·cm-2具有刺痛和异常感觉，生物碱hydroxyβsanshool和hydroxyγisosanshool在超过3.9，7.1 nmol·cm-2具有麻木和麻醉的作用，同时，hydroxyαsanshool具有促进唾液分泌的作用。由此可知，产生刺痛和感觉异常的酰胺类生物碱多具有顺式结构，产生麻醉和麻木感觉的多为具有反式结构的酰胺类生物碱。