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1、选题意义和背景：万古霉素（Vancomycin, VCM）是糖肽类抗生素，1958 年被美国 FDA 批准上市。万古霉素通过干扰细菌细胞壁合成而发挥杀菌作用。本品主要对革兰阳性（G+）菌具有强大的杀菌活性，特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-resistant staphylococcus aureus, MRSA）以及耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌（Methicillin resistant coagulase negative staphylococcus, MRCNS）[2].根据 2012 年中国 CHINET 细菌耐药性监测，MRSA 和 MRCNS 检出率分别平均为47.9%和 77.1%[3].由于医院内上述耐药菌感染日趋严重，万古霉素越来越多地被应用于临床。然而，万古霉素具有肾、耳毒性，严重者可导致肾衰竭或听力丧失，这些不良反应在老年人中更易出现。因此，安全有效的应用该药物，最大程度减少药物对患者的损害，并发挥药物的最佳疗效，引起临床高度关注。
2、论文综述/研究基础：
近年来，国内外关于万古霉素群体药动学（Population pharmacokinetics, PPK）研究涉及新生儿、成年人、肥胖患者、肾功能不全患者等人群。Sanchez 等[4]在141 例应用万古霉素的患者中发现，老年人（≥65 岁，n=40）清除率（Clearancerate, CL）和表观分布容积（Apparent volume of distribution, V）分别为（2.24 ± 1.2）L·h-1和（43.7 ± 5.1）L,而年轻人（<65 岁，n=101）CL 和 V 则分别为（4.03 ± 1.7）L·h-1和（28.4 ± 5.3）L,两个群体之间存在统计学差异（p<0.05）。
福建医科大学附属第一医院药学部课题组前期已建立成年患者万古霉素PPK 模型，可以为临床制定万古霉素给药方案提供参考依据。为了进一步完善这一体系，本研究拟建立老年患者万古霉素 PPK 模型，辅助临床实现个体化给药。
3、参考文献：
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4、论文提纲
第一部分 万古霉素血药浓度监测
1 方法学简述
2 EMIT 法测定万古霉素血药浓度
3 讨论
4 小结
第二部分 老年患者万古霉素群体药动学模型的建立
1 材料与方法
2 结果
3 讨论
4 小结
5、论文的理论依据、研究方法、研究内容
本研究应用 NONMEM 法初步建立了老年患者万古霉素 PPK 模型，考察了年龄、体重、肾功能、合并用药对万古霉素清除率的影响，发现 CLCr是万古霉素药动学参数的主要影响因素。模型验证结果显示，最终模型稳定、有效，具有良好的预测能力。
6、研究条件和可能存在的问题
7、预期的结果
8、论文写作进度安排
9、论文综述--特殊人群万古霉素药动学研究进展
[摘要]万古霉素作为治疗 MRSA 感染的主要抗菌药物之一，在临床上广泛应用，由于其肾毒性、耳毒性，在使用过程中血药浓度监测必不可少。针对新生儿、老年人及肾功能不全患者，由于其特殊的病理、生理状态，血药浓度监测更是安全用药的有力保障。群体药动学研究，由于其取血点少，便于在临床上实践，通过建立不同群体的药动学模型，从而进行个体化用药，为临床医生制定给药方案提供参考。
[关键词] 万古霉素；PPK;新生儿；老年人；肾功能不全。
万古霉素为糖肽类抗菌药物，用于治疗革兰阳性菌感染，特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、表皮葡萄球菌和肠球菌耐药菌。静脉给药后，万古霉素 90%以上未经改变从尿液排出，清除率与肾功能有必然联系[1, 2].万古霉素治疗窗窄，在特殊生理、病理情况的患者群体（新生儿、老年人、肾功能不全患者）中易发生不良反应。国内外学者研究了万古霉素在新生儿、老年人、肾功能不全患者中的群体药动学（PPK），制定了万古霉素用于上述患者的给药方案，指导该药在临床的合理应用。本文综述万古霉素在特殊人群的 PPK 研究文献，以期为临床医师制定给药方案提供参考。
1 万古霉素药动学特点。
口服几乎不吸收，生物利用度低于 5%[3],口服只适用于葡萄球菌或难辨梭菌导致的腹泻；血浆蛋白结合率30%~55%,主要结合于白蛋白及免疫球蛋白A;经肾脏消除，单独给药 24 小时内有 80%以上万古霉素以原型从尿液排出[4].万古霉素药动学模型有一室、二室和三室模型，在新生儿和婴儿以一室模型为主，在成人以二室模型为主[5].对于肾功能正常者，α 相（分布）约 30~60 min,β相（消除半衰期）约 6~12 h,分布容积为 0.4~1 L·kg-1;肾功能损害会延缓本药的排泄，严重肾功能不全者半衰期可延长至 7.5 d[6].万古霉素为水溶性大分子物质，组织分布取决于膜的渗透性而非组织流量，长时间维持血药浓度，有助于提高药物转运[7].有文献报道，在非炎性脑膜炎时，万古霉素在脑脊液中浓度为0~3.45 mg·L-1,脑脊液/血清药物比为 0~0.18;而在炎症时，浓度可达 6.4~11.1mg·L-1,脑脊液/血清药物比为 0.36~0.48[3].在肺组织中，万古霉素药物穿透率为 52%,但在严重损伤患者肺上皮细胞衬液（epithelial lining fluid,ELF）中，浓度变异较大，血中浓度与之比例为 6:1[3].
2 PPK 简介。
PPK 可以定义为[8]:研究给予标准剂量方案时个体间血药浓度的变异性，不仅在群体内测量变异性，而且还以患者的变数如年龄、性别、体重或疾病状态对变异性加以解释。可概括为药物在典型患者身上的处置过程（常以参数的群体值/均值表示）和生理、病理及其他因素（如合并用药、食物等）对药动学参数的影响以及药动学参数的个体间及个体内（也称残差）变异等。前两者是相对固定的，其影响有一定规律，称为固定效应，常用 θ 表示；个体间变异是除固定效应变异外，不同患者之间的随机误差，常用 η 表示；个体内变异是指研究者、实验方法及患者自身随时间的变异及模型选定误差等，常用 ε 表示。个体间变异比个体内变异要大，这两种变异也称随机效应，固定效应与随机效应合称为混和效应[9].
经典药动学方法研究发现，万古霉素药动学参数与体重、年龄、肾功能、合并用药（主要是氨基糖苷类抗生素和利尿剂等）等存在相关[1, 3, 4, 10].
PPK 应用统计学原理，估测不同协变量（如性别、年龄、身高、体重、肝肾功能、合并用药等）对清除率（CL）、分布容积（Vd）的影响程度，结果更为合理。
3 新生儿 PPK.
新生儿期是指自胎儿娩出结扎脐带时开始至满 28 天之前，此期患病率和死亡率高。新生儿期的生理和代谢过程变化迅速，体内的药动学过程也随之发生迅速变化。由于新生儿对药物的吸收、分布、代谢、排泄等体内药物处置过程有其特殊性，因此，必须考虑新生儿的胎龄和出生后日龄，根据药物特性按日龄计算剂量。
由于新生儿常常要接受侵袭性操作，如中央静脉导管和气管插管，因此是发生院内感染的高危人群。新生儿菌血症的死亡率高达 10~20%[11],有效、可耐受的抗菌药物治疗是必须的。凝固酶阴性葡萄球菌和金黄色葡萄球菌是院内感染常见病原菌，万古霉素是首选治疗药物，特别是针对 MRSA[12].与成人相比，新生儿具有更高的细胞外液容量以及有限的肾脏消除能力[13],因此需要深入研究万古霉素在新生儿群体药动学特点。
由于新生儿具有更大的表观分布容积（apparent volume of distribution,Vd），其万古霉素药动学参数与成人相比均有很大差别，特别是早产儿 Vd将进一步增大[14].万古霉素几乎完全通过肾小球滤过，而新生儿肾小管功能尚未发育完全[12].
相比之下，校正体表面积后，万古霉素 CL 较成人显着降低[15].此外，不同日龄段的新生儿，万古霉素 CL 也存在 2~3 倍的差异，这也部分反映了新生儿成熟程度及肾功能发育状况与万古霉素药动学特征密切相关[15-18].因此胎龄、体重均为新生儿万古霉素 CL 重要协变量[19].其中，CL 与体重、胎龄呈正相关；与肌酐呈负相关[19, 20].
Anderson[19]等采用一室模型建立 212 位新生儿万古霉素 PPK 模型，发现胎龄（postmenstrual age,PMA）及体重（WT）是影响婴幼儿万古霉素 CL 的主要协变量，最终模型：CL（L·h-1·70kg-1） =3.83×（WT/70）0.75×（PMA3.68/ （PMA3.68+33.33.68））×1.03,Vd（L·70kg-1）=39.4×（WT/ 70）×1.19.Oudin[21]等基于 68 位新生儿患者 151 个万古霉素血药浓度数据，建立万古霉素 PPK 一室模型，最终模型：CL（L·h-1）=82.1/SCr（μmol·L-1）×（WT/ 70）0.75、Vd（L·70kg-1）=60.5×WT/70.从上述模型可以看出血清肌酐值（SCr）也是影响万古霉素 CL 的重要协变量。
在药物相互作用方面，Asbury[22]等学者定量研究了吲哚美辛对新生儿万古霉素清除率的影响，发现其可使万古霉素清除率降低 50%.此外，Allegaert[23]等也研究了吲哚美辛及布洛芬对新生儿万古霉素清除率的影响，发现吲哚美辛可以使万古霉素清除率降低 40%,布洛芬使万古霉素清除率降低 28%.
María-Remedios[24]等建立了 70 位 G+菌感染新生儿患者万古霉素 PPK 一室模型，采用外部验证法验证。研究发现，修正月龄（Postmenstrual age,PMA）、合并阿莫西林/克拉维酸钾（amoxicillin-clavulanic acid,AMX）及螺内酯（spironolactone,SPI）可以显着影响标准化体重的 CL 及 Vd.最终模型为 CL（L·h-1·kg-1） =0.00192×PMA×（1+0.650×AMX）×WT ;Vd（L·kg-1） = （0.572×（1-0.344×SPI）） ×WT.合用 AMX 增加万古霉素 CL,合用 SPI 降低万古霉素Vd,究其原因，María-Remedios 认为阿莫西林降低万古霉素肾小管重吸收，螺内酯降低新生儿体内含水量。
另外，Seay[25]等研究 192 例重症监护新生儿患者 520 个万古霉素血药浓度数据，采用 NONMEM 法建立二室模型，最终模型： CL= 0.0590 L·kg-1·h-1（若合并使用多巴胺，乘以 0.460 ;若胎龄≤32 周，乘以 0.643），Vc （中心室分布容积）= 0.440 L·kg-1,Q（房间室清除率）= 0.0313 L·kg-1·h-1,Vss（稳态的表观分布容积）= 0.764 L·kg-1.若建立一室模型，则得到下列最终模型：CL= 0.0626 L·kg-1·h-1（若合并使用多巴胺，乘以 0. 455 ;若胎龄≤32 周，乘以 0.656），Vd= 0.496 L?kg-1.
新生儿的胎龄、出生后日龄以及矫正胎龄都可影响万古霉素血药浓度，清除率与胎龄呈正相关，但是胎龄校正体重后，胎龄与清除率间相关性消失；出生后日龄与 Vss 以及清除率相关性尚不确定；矫正胎龄结合了胎龄和出生后日龄因素，与万古霉素药动学参数有显着相关性。另外，联用吲哚美辛、布洛芬、阿莫西林/克拉维酸钾、螺内酯以及多巴胺会改变万古霉素 CL 或 Vd,对于有合用上述药物的新生儿更需密切监测万古霉素血药浓度。
4 老年人 PPK.
WHO 将 65 岁（有时 60 岁）以上人群定义为老年人。老年人体内药动学过程发生改变，肾功能减退，药物清除降低，半衰期延长。应用万古霉素时为减少药物不良反应，确保药物临床疗效，在使用过程中应监测血药浓度[26].
胡瑾瑜[27]等研究万古霉素在健康老年人的药代动力学发现，万古霉素在老年组和年轻组中的体内过程符合二室模型，老年组和年轻组的总清除率（CLt）分别为（61.05±10.30） mL·min-1和（87.35±9.45） mL·min-1,消除半衰期（t1/2β）分别为（8.34±1.06） h 和（4.09±0.33） h,老年组和年轻组之间存在显着性差异（P<0.01）。研究还发现，在年龄、体重、身高、血清肌酐值和内生肌酐清除率几个因素中，老年受试者的内生肌酐清除率（CLCr）与万古霉素清除率的关系最为密切。总清除率（CLt）、24h 肾清除率（CLR24）、48h 肾清除率（CLR48）与CLCr的线性回归方程分别为：CLt=0.781CLcr+5.118,CLR24=0.454CLcr+13.064,CLR48=0.642 CLCr+6.856.
另有研究发现，老年人与年轻人相比在 CL 及 V 方面具有显着差异。
Sanchez[28]等在 141 例应用万古霉素的患者中发现，老年人（≥65 岁，n=40）CL和 V 分别为（2.24 ± 1.2）L/h 和（43.7 ± 5.1）L,而年轻人（<65 岁，n=101）CL 和 V 则分别为（4.03 ± 1.7）L/h 和（28.4 ± 5.3）L,两个群体之间存在统计学差异（P<0.05）。
此外，Mizokami[29]等回顾性研究 94 例 HAP-MRSA 感染的老年肺炎患者（年龄≥75 岁）发现，严重的低白蛋白血症可以影响万古霉素半衰期及其治疗效果。
研究结果显示，严重低白蛋白血症组（n=23,白蛋白<2.5 g·dL-1）与非严重低白蛋白血症组（n=71,白蛋白≥2.5 g·dL-1）相比，万古霉素半衰期明显延长（（33.2±5.4） h vs （24.9±1.6） h;P=0.049）。
老年人由于其特殊生理状况，随着年龄的增长，肾小球滤过功能减退，体内药物清除率降低。与年轻人相比，老年组滴注万古霉素后，万古霉素清除率显着降低，半衰期明显延长。胡瑾瑜等[27]入组的老年受试者均为健康志愿者，Scr 在实验室正常范围内，但根据 C-G 公式估算出来的 CLCr（71.59 mL·min-1）则显着低于年轻组（116.50 mL·min-1），约仅为年轻组的 61.5%.因此针对老年患者若按照常规方案给药，则可能造成药物蓄积。
5 肾功能不全患者 PPK.
肾功能不全患者药物吸收、分布、代谢、排泄均受影响。一般认为，以原形经肾脏排泄比例占 40%以上的药物，肾功能障碍将导致药物蓄积，血药浓度升高，药效改变。万古霉素有 90%以上以原形从肾脏排出，因此肾功能的改变可显着影响万古霉素的药动学特征。
当前，各种临床相关指南将万古霉素针对 MRSA 治疗的目标谷浓度从 5~10mg/L 提至 10~20mg·L-1[30, 31],因此，增加了肾毒性发生概率[32].Yasuhara[33]等在研究 190 位感染 MRSA 的日本成年患者中发现，万古霉素 CL 与 CLCr具有以下关系：当 CLCr≤85 mL·min-1时，CL（L·h-1）=0.0478·CLCr;当 CLCr>85 mL·min-1时，CL（L/h）=3.51 即 58.5 mL·min-1.因此，对于 CLCr≤85 mL·min-1的肾功能不全患者，需要根据其肾功能情况调整万古霉素用药剂量。
Revilla[34]等学者采用 191 例重症患者 569 份万古霉素血药浓度数据建立一室模型，最终模型为 CL（mL·min-1·kg-1）=0.67×CLCr（mL·min-1·kg-1）+AGE （years）-0.24,V （L?kg-1）=0.82×2.49A（CrSe≤1 mg·dL-1时 A=0,CrSe>1 mg·dL-1时 A =1）。从最终模型可以看出，万古霉素清除率与患者年龄及肾功相关。
此外，Schaedeli[35]等研究高通量血液透析（high flux hemodialysis,HFD）患者万古霉素清除率，实验共纳入 26 例接受高通量血透的患者，其中以 20 例患者 162 份血药浓度数据为基础建立二室模型，并用 6 例患者 33 份血药浓度数据进行模型验证。研究发现，万古霉素滤过清除率（CLDV）予尿素滤过清除率（CLDBUN）存在线性关系，即 CLDV=0.336 CLDBUN;平均表观稳态分布容积为1.05 L·kg-1;当 CLCr<2 mL·min-1时，CLR=2.25 mL·min-1;当 CLCr≥2 mL·min-1时，CLR=2.25 mL·min-1+0.59 CLCr.
除 HFD 外，临床上针对肾衰患者常使用连续肾脏替代治疗（continuous renalreplacement therapy,CRRT），它模拟肾脏的肾小球滤过原理，以对流的方式滤过清除血液中的水分和尿毒症物质。目前 CRRT 包括 9 种技术，分别为：连续动静脉血液滤过（CAVH）、连续静脉-静脉血液滤过（CVVH）、动静脉连续缓慢滤过（SCUF）、连续动静脉血液透析（CAVHD）、连续静脉-静脉血液透析（CVVHD）、连续动静脉血液透析滤过（CAVHDF）、连续静脉-静脉血液透析滤过（CVVHDF）、连续静脉-静脉血液透析和/或滤过-体外膜氧合（CVVH/DF-ECMO）、连续静脉-静脉血液透析和/或滤过静脉-静脉旁路（CVVH/DF-VVBP）。
葛卫红[36]等研究 CVVH 过程中万古霉素的药效学及药动学发现，万古霉素的体内药动学过程符合二室模型。为维持万古霉素血药浓度在 5~10 μg·ml-1有效范围，用药间隔由用药初期的 q8h 逐渐延长为用药 17 天后的 q48h.药效学指标提示，万古霉素从患者体内清除敏感菌金葡球菌的时间为 38d,药效似不理想。
因此，进行 CVVH 治疗患者的体内万古霉素的药动学过程与普通患者不同，并非是一个恒定不变的过程，而是一个可变的过程。
DelDot[37]等研究 10 名 ICU 采取 CVVHDF（1 L·h-1血透+2 L·h-1滤过；3 L·h-1对流；体外的血流速率 200 mL·min-1）治疗的急性肾衰患者，同时给予万古霉素750 mg q12h.研究表明，通过 CVVHDF 在 12h 内超过一半的万古霉素被清除（ACVVHDF=413 mg），并且在第一给药剂量间隔，万古霉素清除剂量占总清除途径的 60%.研究还发现，万古霉素 CLCVVHDF= 30±6.7 ml·min-1,占总清除率的76%,是其他 CRRT（CVVHF、CVVHD、CAVHD）清除的 1.3~7.2 倍；本研究万古霉素总清除率为 41.7±11.7 mL·min-1,与其他万古霉素 CRRT 研究无异。因此，采用 CVVHDF 的患者可能需要更高的剂量。但本实验还发现，在初始给药后，万古霉素谷浓度为 9.4±2.8 mg·L-1,但随着药物蓄积，在后续给药后再测谷浓度则可达到 19.2±5.2 mg·L-1,因此，为了使平均稳态血药浓度维持在 15 mg·L-1,建议给予万古霉素 450 mg q12h.
目前还鲜有文献研究报道肾功能不全患者万古霉素的 PPK,从上述文献可以看出，肾功能不全患者万古霉素清除率主要受肌酐清除率影响。对于需要透析的肾功能衰竭患者，其药代动力学影响因素则更为复杂，因不同透析模式而有所不同，单凭肌酐清除率调整万古霉素剂量是不合理的，监测万古霉素血药浓度很有必要。因此，若能建立这类患者万古霉素 PPK 模型，将会更好的服务临床。
6 小结。
PPK 可全面反映治疗药物在不同群体患者中个体过程的差异，为制订治疗药物用于不同群体的合理治疗方案提供依据。万古霉素的 PPK 研究结果对指导临床合理用药有重要意义，PPK 方法与 TDM 方法相互结合，并用 Bayesian 反馈，能够更加准确地预测万古霉素药代动力学参数，并针对不同的病人选择合理的给药方案，将能在很大程度上提高临床的有效性，降低细菌耐药性的发生，使之继续成为人类对抗多重耐药革兰阳性菌感染的重要武器。
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