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摘要：胰岛素 （insulin） 为机体重要降糖激素， 可促进葡萄糖氧化利用、促进脂肪蛋白质及肝糖原肌糖原合成；并抑制胰高血糖素分泌及肝糖原与脂肪分解；在血糖平衡与代谢稳态调控中发挥关键作用。经典理论认为， 胰岛素由胰腺β细胞分泌， 经体液途径， 与靶细胞胰岛素受体 （insulin receptor） 结合以启动细胞信号传导而发挥作用。然而， 在过去三十年间， 胰岛素作用于中枢神经系统， 经神经机制调控机体糖代谢稳态的作用， 亦陆续被报道。近年来， 随着神经科学与代谢学新技术发展， 胰岛素对代谢稳态的中枢调控机制， 得以被深入研究；与此相关的脑区、神经核团、神经元、细胞信号传导通路、神经通路陆续被揭示。值得关注的是， 脑内胰岛素作用异常， 亦是引发代谢相关疾病， 如肥胖、2型糖尿病等疾病的重要因素之一。目前， 以中枢为靶点的降糖药相继问世， 可有效降低血糖、减轻胰岛素抵抗、改善2型糖尿病症状。由于肥胖、2型糖尿病等代谢疾病呈全球高发趋势， 探索胰岛素对代谢的中枢调控机制， 具重大医学与社会意义；因此， 本文综述五年来相关研究进展， 以期深入认识胰岛素生理作用， 并为相关疾病机理与诊疗提供新思路。
关键词：胰岛素； 中枢神经系统； 胰岛素抵抗； 信号通路； 神经通路；
Central Action of Insulin on Metabolism
Abstract:Insulin is a hypoglycemic hormone. Insulin also stimulates glucose utilization; promotes protein synthesis, hepatic and muscle glycogenesis; inhibits glucagon secretion, glycogenolysis and lipolysis. Insulin plays an important role in the regulation of glucose balance and metabolic homeostasis. According to classical theory, insulin is produced by β cells of pancreatic islets, and binds to its receptor on target cells to initiate the insulin signal transduction to exert its function through a humoral pathway.However, over the past thirty years, accumulative evidence demonstrates that insulin also targets central nervous system （ CNS） to regulate metabolic homeostasis. In recent years, with the development of novel technology in neuroscience and metabolism, the central action of insulin on the metabolic homeostasis has been intensively investigated, which revealed a series of brain regions, nervous nuclei, neurons, cellular signalings, and neural pathways linked to insulin central function. Notably, dysfunction of insulin in brain contributes to metabolic disorders including obesity, type-2 diabetes mellitus. The anti-diabetic drugs targeted on CNS show promising effects in reducing blood glucose, and relieving insulin resistance. The prevalence of obesity and type 2 diabetes mellitus is increasing worldwide, we thus summarized the progress made during the last five years for providing new insights into the mechanism by which insulin centrally regulates the metabolism as well as the novel therapeutic strategy for metabolic diseases.
Keyword:insulin; central nervous system; insulin resistance; cell signaling; neural pathway;
胰岛素是糖代谢调控激素， 由51个氨基酸组成， 为双二硫键相连双肽链分子， 其受体广泛表达于机体细胞， 如肝细胞、肌细胞、腺细胞、脂肪细胞等；可增强合成代谢及生长发育、维持糖代谢稳态与能量平衡。1923年， 加拿大Banting等因发现胰岛素， 并用其治疗糖尿病， 而获诺贝尔生理学与医学奖。胰岛素， 是人类发现的第一个能量调控因子， 是最重要的降糖激素。经典理论认为：胰岛素经体液途径发挥作用；然而， 胰岛素经中枢神经系统调控代谢的现象， 也被发现。1973年， Roth等揭示脑内有胰岛素受体、侧脑室注射胰岛素可降血糖；首次发现胰岛素对糖代谢的中枢调控。近年来， 随着科学发展， 胰岛素对代谢的中枢调控机制， 逐步被揭示；其对代谢的中枢调控异常， 可引发肥胖、糖尿病等代谢疾病；由于代谢疾病呈全球高发趋势， 因此， 研究胰岛素对代谢的中枢调控机制， 具重大医学与社会意义。
一、胰岛素代谢调控中枢神经机制与细胞信号传导机制
（一） 胰岛素调控代谢的中枢神经机制
胰岛素由胰腺β细胞合成分泌。最近发现， 脑内神经细胞亦可合成分泌胰岛素。皮层“神经胶质型细胞” （neurogliaform cells） 可能是脑内胰岛素来源之一[1];脑内胰岛素水平， 远高于血浆胰岛素水平。外周胰岛素亦可经血脑屏障转入脑内。在下丘脑， 胰岛素参与调控血糖稳态、葡萄糖中枢转运、及营养物质代谢[2].
1. 胰岛素调控代谢的相关神经核团：
基底中部下丘脑 （mediobasal hypothalamus, MBH） 参与介导胰岛素对代谢的中枢调控。弓状核 （arcuate nucleus, ARC） 位于MBH, 其含两类胰岛素相关神经元：“刺鼠相关肽神经元” （agouti-related peptide neuron, AgRP neuron） 与“前阿黑皮素原神经元” （proopiomelanocortin, POMC neuron） .胰岛素可抑制AgRP神经元活性以降低肝糖生成 （Konner等。2007） ;胰岛素可激活POMC神经元以抑制食欲、降低摄食量、提高胰岛素敏感性、增强机体葡萄糖摄取和利用、促进糖原合成、提高基础代谢率、降低激素敏感脂肪酶活性、抑制脂肪水解、促进甘油三酯合成[3].
腹侧正中下丘脑 （ventromedial hypothalamus, VMH） 紧邻弓状核， 含葡萄糖敏感神经元。胰岛素可激活该区“类固醇生长因子” （steroidogenic factor-1, SF-1） 阳性神经元PI3K及“ATP敏感性钾通道”、下调其放电频率及谷氨酸能突触传递， 从而降低其对POMC神经元兴奋作用， 导致摄食量增加及肥胖；敲除该神经元胰岛素受体， 可防止高脂饮食诱导的肥胖[4].
下丘脑背内侧核 （dorsomedial hypothalamic nucleus, DMH） 紧邻VMH.胰岛素注入DMH, 可提高骨骼肌和肝细胞糖摄取率、降血糖。敲除DMH神经元胰岛素受体， 可致葡萄糖不耐受[5,6].DMH神经元接收AgRP神经元投射， 并分泌神经肽Y （neuropeptide Y, NPY） 至迷走神经背运动核神经元， 以抑制迷走神经传出信号， 可减少肝糖生成、降低血糖 （Chao等。2011） .
下丘脑室旁核 （paraventricular nucleus, PVN） 位于第三脑室顶端， 是内分泌与代谢调控关键核团。ARC、VMH等核团传来的胰岛素信号， 可激活PVN神经元PI3K/PKC信号， 并由此磷酸化“1型瞬时电位辣椒素受体” （transient receptor potential vanilloid type 1, TRPV1） , 并由此活化“肝相关前自主神经PVN神经元” （liver-related preautonomic PVN neurons） , 再经交感神经抑制肝糖产生、维持血糖正常水平。1型糖尿病小鼠PVN神经元TRPV1兴奋性减弱， 与高血糖有关[7].
下丘脑外侧区 （lateral hypothalamus area, LHA） “黑色素浓缩激素神经元” （melanin concentrating hormone neuron, MCH neuron） 含“黑色素浓缩激素受体3/4” （melanin concentrating hormone 4 receptor, MC4R） , 是代谢稳态和能量平衡的重要调节神经元。胰岛素可经PI3K途径激活MCH神经元， 促进外周胰岛素敏感性[8].胰岛素抑制AgRP神经元至LHA神经投射， 效应为摄食减少、胰岛素敏感性升高；胰岛素可激活POMC神经元至LHA投射、活化MC4 R, 以抑制摄食、减轻体重、增强交感神经活性、增加褐色脂肪GLUT4表达、促进外周葡萄糖摄取[9].
腹侧被盖区 （ventral tegmental area, VTA） 和黑质 （substantia nigra, SN） 位于中脑， 含胰岛素受体阳性多巴胺能神经元；胰岛素激活其PI3K信号， 增加多巴胺转运体表达， 提高突触间隙多巴胺清除与回摄率， 抑制觅食行为与摄食欣快感、降低摄食量[10].阻断VTA与SN神经元胰岛素信号传导， 可致胰岛素抵抗、体脂蓄积、引发肥胖。胰岛素可促内源性大麻素释放， 并由此抑制VTA神经元活性， 从而抑制食物渴求、减少摄食；高脂饮食可削弱此作用[11].
纹状体 （striatum） 由尾壳核 （caudoputamen, CPu） 和苍白球 （globus pallidus） 组成， 为运动调控核团。正常体脂情况下， 胰岛素抑制纹状体多巴胺能神经元， 由此削弱食物奖赏行为、抑制摄食[12];而在肥胖个体， 胰岛素作用于纹状体胆碱能中间神经元， 激活奖赏系统， 增加觅食行为与运动量、提高摄食量、导致肥胖。对于肥胖患者， 纹状体激活度与饮食渴求及摄食行为呈正相关[13].
大脑皮质 （cerebral cortex） 是脑高级功能结构基础。f MRI研究显示， 鼻吸胰岛素， 可抑制下丘脑、眶额皮质、前额叶皮层和前联合皮质， 抑制食物寻求， 前额叶皮质对食物线索反应性降低、岛叶激活， 与胰岛素敏感性增强、摄食量降低相关 （Guthoff等。2010） .胰岛素抑制脑前额叶皮质， 减少摄食行为；在肥胖患者， 此效应减弱 （Kullmann等。2013） .皮质边缘-纹状体通路对胰岛素反应性降低， 与摄食增加、脂肪蓄积及肥胖呈正相关[14].
迷走神经背侧复合体 （dorsal vagal complex, DVC） 神经元可感受胰岛素信号。胰岛素激活DVC神经元“丝裂原激活蛋白激酶激酶” （mitogen-activated protein kinase kinase, MEK1/2） 及其下游“细胞外信号激酶1/2” （extracellular signal-related kinase1/2, ERK1/2） , 引发ATP敏感性钾通道 （KATP） 开放， 兴奋迷走神经， 下调肝糖生成、增加胰岛素敏感性[15].
迷走神经背运动核 （dorsal motor nucleus of the vagus, DMV） 亦称迷走神经背核， 是DVC组成部分， 其神经元可感受体内胰岛素水平， 并反馈调节胰腺β细胞合成分泌胰岛素；1型糖尿病胰岛素分泌不足， 该反馈亦减弱。脑内给予胰岛素， 可诱导DMV神经元1型辣椒素瞬时电位受体 （TRPV1） 顺轴浆运输到神经元末梢、上调突触前膜谷氨酸释放量， 激活副交感神经， 由此促β细胞合成分泌胰岛素， 缓解1型糖尿病发病症状[16].
2. 胰岛素对代谢调控的相关神经通路：
如上文所述， 神经核团间存在神经通路， 参与介导胰岛素中枢代谢调控作用。现将这些核团、通路与功能总结如下 （图1） .
（1） 弓状核/下丘脑腹内侧核-室旁核通路 （ARC/VMH→PVN） ; （2） 弓状核-外侧下丘脑通路 （ARC→LHA） ; （3） 弓状核-终纹床核通路 （ARC→BNST） ; （4） 下丘脑外侧区-中脑腹侧被盖区通路 （LHA→VTA） ; （5） 皮质边缘区-纹状体通路 （corticolimbic→striatum） ; （6） 视交叉上核-室旁核通路 （SCN→PVN） .
图1 胰岛素调控代谢的相关神经核团与神经通路
AgRP:agouti-related peptide neuron, 刺鼠相关肽神经元；LRP:liver-related preautonomic PVN neuron, 肝相关前自主神经元；POMC:proopiomelanocortin neuron, 前阿黑皮素原神经元；SF-1:steroidogenic factor 1 neuron, 类固醇能因子神经元；ORX:orexin neuron, 食欲素能神经元；MCH:melanin concentrating hormone neuron, 黑色素浓缩激素神经元
（二） 胰岛素对代谢中枢调控的相关细胞信号传导机制
胰岛素受体 （insulin receptor, IR） 属受体酪氨酸激酶家族， 为双α双β亚基异四聚跨膜糖蛋白复合体， 亚基间由二硫键相连；IRα亚基结合胰岛素后激活β亚基；而β亚基的胞浆区具有配体依赖的酪氨酸激酶活性， 能结合并磷酸化“胰岛素受体底物复合物” （insulin receptor substrates, IRS） ;继而激活磷脂酰肌醇3-激酶 （phosphatidylinositol-3 kinase, PI3K） , 并可活化蛋白激酶B （protein kinase B, PKB/AKT） 和非典型蛋白激酶C （atypical protein kinase C, PKC） , 激活转录因子STAT3等， 以调控代谢相关基因表达；PKC下游信号亦可促使相关离子通道转移至神经元胞膜[17].现将胰岛素脑内细胞信号传导通路总结如下：
1. 经典中枢胰岛素信号传导通路
（1） 下丘脑IR/IRS/PI3K/AKT/STAT3通路：下丘脑神经元胰岛素经PI3K途径激活AKT, 进而磷酸化激活“转录信号转导子与激活子3” （signal transducer and activator of transcription 3, STAT3） , 促进其转位入核， 结合于POMC启动子， 上调POMC表达、并下调AgRP和NPY表达， 降低摄食量。AKT亦可抑制转录因子叉头框蛋白O1 （forkhead box protein O1, FOXO1） , 该分子下调POMC表达、上调AgRP和NPY表达， 降低能量消耗， 提高摄食量。下丘脑POMC神经元胰岛素信号， 可经迷走神经介导， 抑制肝糖生成 （Konner等。2007） 、降低肝细胞脂解， 刺激肝细胞分泌极低密度脂蛋白， 降低肝细胞脂肪沉积[18];或经对交感神经的抑制作用， 下调HSL-ATGL轴活性， 以降低脂肪细胞脂解、促进外周白色脂肪细胞合成甘油三酯[19].
（2） 下丘脑IR/IRS/PI3K/KATP通路：下丘脑胰岛素受体阳性神经元几乎均含ATP敏感性钾通道， 参与调节外周糖脂代谢。胰岛素经PI3K途径， 活化下丘脑AgRP神经元ATP敏感性钾通道， 降低AgRP神经元放电频率， 经自主神经介导， 下调肝糖生成[20].
2. 新近发现的中枢胰岛素信号传导通路
（1） 下丘脑IR/IRS/PI3K/TRPC5通路：“瞬时受体电位通道5” （transient receptor potential channels, TRPC5） 是瘦素信号下游靶点；2014年Qiu等人发现， 在POMC神经元， 胰岛素可通过IR/IRS/PI3K通路激活TRPC5, 活化POMC神经元， 以抑制摄食[21].
（2） 室旁核和背侧正中下丘脑IR/IRS/PI3K/PKC/TRPV1通路：TRPV1是钙离子通透性配体门控阳离子通道。在PVN神经元， 胰岛素可通过IR/IRS/PI3K/PKC/TRPV1信号， 激活TRPV1, 使其顺轴浆运输至突触前膜， 进而增加神经元释放谷氨酸， 再经自主神经介导， 下调肝糖生成；亦可经迷走神经背运动核， 激活副交感神经至胰腺的神经投射， 促胰岛素分泌。胰岛素分泌不足， 则导致TRPV1受体过度磷酸化而失活或内化， 破坏其下调肝糖生成的作用， 引发1型糖尿病类似症状[15].
（3） 迷走神经背侧复合体IR/IRS/MEK/ERK/KATP通路：迷走神经背侧复合体神经元表达ATP敏感性钾通道 （KATP） .胰岛素活化其MEK1/2信号通路， 激活ERK1/2, 最终引发KATP通道开放， 继而经迷走神经下调肝糖生成， 并增加胰岛素敏感性[7].
（三） 胰岛素对糖脂代谢的中枢调控
胰岛素在糖代谢稳态、脂代谢稳态和能量平衡方面发挥重要调控作用。胰岛素对糖脂代谢的中枢调控作用归纳如下：
胰岛素激活AgRP神经元ATP敏感性钾通道， 兴奋“肝相关前自主神经PVN神经元”[7], 再经自主神经， 促进肝细胞STAT3磷酸化， 由此抑制糖异生关键酶“磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶” （phosphoenolpyruvate carboxykinase, PEPCK） 和“葡萄糖-6磷酸酶” （glucose 6-phosphatase, G6Pase） 活性， 降低肝糖原分解 （Kimura等。2016） ;或经抑制交感神经， 提高组织葡萄糖摄取量， 促糖氧化分解；或促进肝和骨骼肌细胞摄取葡萄糖、激活“糖原合酶”或“糖原合酶激酶” （glycogen synthase kinase 3β， GSK3β） , 加速糖原合成[22].
胰岛素激活POMC神经元， 经副交感神经， 促进肝细胞和脂肪细胞脂肪合成；或经交感神经， 激活脂肪细胞激素敏感脂肪酶 （HSL） 和脂肪甘油三酯脂肪酶 （ATGL） , 促进脂肪水解、促肝细胞极低密度脂蛋白合成与分泌， 减轻脂肪肝[18,19].在高脂饮食情况下， 胰岛素激活VMH的SF-1神经元、激活中脑奖赏系统， 增加摄食， 导致肥胖[4].胰岛素促进POMC神经元“α-黑素细胞刺激素” （alpha-melanocyte-stimulating hormone, α-MSH） 表达与分泌；α-MSH可激活室旁核神经元“黑色素浓缩激素受体3/4” （melanin concentrating hormone 3/4 receptor, MC3/4R） , 以下调摄食量， 提升基础代谢率[19].
二、胰岛素抵抗
（一） 胰岛素抵抗基本机制
胰岛素抵抗， 是指机体对胰岛素反应性下降、胰岛素促葡萄糖摄取与利用率降低；并代偿性引发胰岛素分泌， 造成高胰岛素血症；常伴有葡萄糖耐量降低、血脂异常及肥胖；可导致2型糖尿病或“代谢综合征” （metabolic syndrome） .外周因素与中枢因素， 均参与胰岛素抵抗形成。
胰岛素抵抗相关外周因素： （1） 炎症反应：炎症因子过度激活， 可削弱胰岛素信号传导。这些炎症因子包括：刺激Toll样受体 （Toll-like receptors, TLRs） , NOD样受体 （NOD-like receptors, NLRs） , 糖基化终产物受体 （receptor for advanced glycation endproducts, RAGE） , 核因子κB （nuclear factor-κB, NF-κB） , c-Jun N末端激酶 （c-Jun N-terminal kinase, JNK） 等； （2） 脂质蓄积：过量脂质分子， 如二酰甘油 （diacylglycerol, DAG） 和神经酰胺 （ceramide） 可活化“新PKC” （novel PKC, nPKC） , 包括PKC-θ， PKC-δ， PKC-ε （Itani等。2002） .PKC-θ与PKC-δ可抑制肌细胞IRS1磷酸化 （Li等。2004, Waraich等。2008） 、PKC-ε则诱导ROS产生， 二者均可干扰胰岛素通路； （3） 内质网应激。内质网应激及过度的未折叠蛋白反应， 可诱导“转录激活因子” （activating transcription factor, ATF） 与JNK表达激增， 从而降低胰岛素信号传导[23].
胰岛素抵抗相关中枢因素： （1） 高脂饮食诱发神经元炎症反应导致胰岛素抵抗。长期高脂饮食导致血浆饱和脂肪酸升高， 可激活下丘脑AgRP与POMC神经元TLR4、TNF、髓样分化因子88 （myeloid differentiation factor 88, MyD88） 、MAPKs、NF-κB等炎症相关因子[24];并减弱室管膜细胞屏障功能， 破坏下丘脑血脑屏障， 使血液循环炎症细胞浸润下丘脑神经微环境， 激活星形胶质细胞与小胶质细胞， 引发神经元炎症[25].以上炎症反应， 可上调AgRP与POMC神经元“细胞因子信号-3抑制子” （suppressors of cytokine signaling-3, SOCS3） 和“蛋白酪氨酸磷酸酶1B” （protein tyrosine phosphatase 1B, PTP1B） 表达， 并由此抑制IRS磷酸化， 削弱IRS/AKT磷酸化水平、降低神经元胰岛素信号传导， 引发外周2型糖尿病相关症状。AgRP神经元JNK信号过度活化， 可导致IRS-1 （Ser307） 过磷酸化， 引发食欲亢进及肥胖发生； （2） 神经元内质网应激与未折叠蛋白反应导致胰岛素抵抗。脑内注射内质网应激诱导剂， 可促发外周出现胰岛素抵抗症状。“剪切型X-盒结合蛋白1” （spliced X-box binding protein1, XBP1s） 是抗内质网应激的重要分子；炎症因素可降低XBP1s表达水平， 引发神经元内质网应激， 最终， 引发外周器官胰岛素敏感性降低， 导致肥胖及糖代谢紊乱[26]; （3） 脑内游离脂肪酸可干扰神经元胰岛素信号传导。脑内游离脂肪酸能激活AgRP神经元“雷帕霉素靶蛋白” （mammalian target of rapamycin, m TOR） 与S6激酶 （S6 kinase, S6K） , 并抑制IRS和AKT磷酸化， 从而阻碍胰岛素将外周代谢信号传入脑内 （Ono等。2008） .棕榈酸 （palmitic acid） 能激活AgRP神经元PKC-θ、并抑制其PI3K/AKT通路， 导致外周胰岛素敏感性降低 （Benoit等。2009） .
总之， 下丘脑神经元炎症、内质网应激等因素， 能阻碍胰岛素将外周代谢信息传入中枢， 并由此弱化自主神经对代谢的调节作用， 最终导致肝、骨骼肌等外周器官胰岛素抵抗、及2型糖尿病发生。
（二） 胰岛素抵抗相关中枢新分子与新机制
近年来， 胰岛素中枢代谢调控相关因子陆续被揭示， 现将这些因子总结如下：
1. 胰岛素中枢代谢调控正向调节因子：
（1） 肌醇酶1α （inositol-requiringenzyme 1α， IRE1α） .POMC神经元IRE1α发挥核糖核酸内切酶活性， 切割XBP1s mRNA, 以促Xbp1s蛋白合成；IRE1α亦可激活“内质网应激相关蛋白降解” （endoplasmic-reticulum-associated protein degradation, ERAD） 通路， 改善下丘脑神经元内质网应激， 提高外周胰岛素敏感性和葡萄糖耐量、减少摄食、增加基础代谢率、预防肥胖[27]. （2） 剪切型X-盒结合蛋白1 （XBP1s） .POMC神经元XBP1s可下调PTP1B和SOCS3, 从而增强外周胰岛素敏感性， 并促进饱感、抑制肝糖生成、提高代谢率[28]. （3） 胰高血糖素样肽2受体 （glucagon like peptide 2 receptor, GLP-2R） .侧脑室注入GLP-2, 能激活POMC神经元GLP-2R;GLP-2R激活PI3K, 开放TRPC通道， 兴奋POMC神经元；GLP-2R亦可激活AKT、抑制FoxO1转位入核；从而下调肝糖生成、增强肝细胞胰岛素敏感性、改善糖耐量[29]. （4） 热休克蛋白60 （heat shock protein 60, HSP60） 为线粒体分子伴侣蛋白， 参与维持线粒体结构与功能。在下丘脑神经元， HSP60可抑制ROS生成， 以保护神经元线粒体；如HSP60低表达， 则导致神经元氧化应激与线粒体损伤， 引发2型糖尿病症状[30]. （5） GABA受体。在AgRP神经元， 激活GABAB受体可开放兴奋性钙通道；激活GABAA受体， 则开放抑制性氯通道。营养均衡时， GABAB与GABAA受体活化处于平衡状态；高脂饮食， 可使POMC神经元GABAB受体功能低下、GABAA受体功能亢进， 导致胰岛素敏感性和糖耐量下降、引起肥胖和2型糖尿病[31]. （6） 催乳素受体 （prolactin receptors, PRLRs） .激活下丘脑POMC神经元PRLRs, 可活化STAT5, 并经交感神经， 上调肝细胞IRS/AKT信号， 从而增强肝细胞胰岛素敏感性， 改善糖尿病症状[32].
2. 胰岛素中枢代谢调控负向调节因子：
（1） 转录激活因子4 （activating transcriptionfactor 4, ATF4） 也称“c AMP反应元件2” （cAMP-responsive element, CREBP2） .下丘脑AgRP神经元内质网应激可活化ATF4-mTORC-S6K1-FoxO1轴， 效应为摄食增加、肝脂蓄积、胰岛素抵抗；而抑制ATF4, 则可活化交感神经， 以促进脂解、提高肝胰岛素敏感性、增加褐色脂肪产热、降低肥胖[33]. （2） 转化生长因子-β （transforming growth factor-β， TGF-β） .肥胖与衰老可使脑内星形胶质细胞TGF-β表达激增， 并过度激活下丘脑POMC神经元TGF-β受体-2 （TGF-βreceptor-2, TGFβR2） , 诱发该神经元产生应激颗粒 （stress granules, SG） 与未成熟RNA, 由此促发NF-κB抑制分子α （inhibitor of NF-κBα， IκBα） mRNA降解、激活NF-κB, 引发炎症反应， 导致糖代谢紊乱[34]. （3） 乙醇摄入， 可导致下丘脑AgRP/POMC神经元蛋白酪氨酸磷酸酶1B （PTP1B） 表达激增， 引起该神经元胰岛素受体及下游AKT磷酸化减弱， 致使交感神经活性增加， 使肝糖生成增多、白色脂肪细胞脂解增加、及多器官胰岛素抵抗。长期摄入乙醇， 亦可导致下丘脑IL-6、TNF-α含量激增， 促发下丘脑神经炎症反应， 导致胰岛素抵抗。抑制下丘脑PTP1B, 可减轻乙醇长期摄入引发的高血糖。敲除POMC神经元PTP1B, 则可促进白色脂肪褐变， 减轻2型糖尿病症状[35]. （4） IκB激酶ε （IκB kinaseε， IKKε） 为丝氨酸激酶， 可磷酸化IκB, 并诱导其降解， 解除其对NF-kB的抑制；其在肥胖个体下丘脑表达激增， 并引发神经炎症。IKKε亦可磷酸化IRS-1 （Ser307） 、并上调NPY表达、下调POMC表达、效应为摄食增加、基础代谢率降低、胰岛素抵抗。抑制IKKε活性， 则可增加脂肪水解、降低摄食量、恢复血糖水平、增加基础代谢率[36]. （5） 蛋白偶联受体17 （G protein-coupled receptor 17, GPR17） .激活下丘脑AgRP神经元GPR17, 可降低胰岛素敏感性。该神经元FoxO1信号亦可上调GPR17表达， 增加食欲与摄食量；相反， FoxO1信号下调， 则增强胰岛素信号分子STAT3磷酸化， 可降低食欲和摄食量， 并改善肝细胞胰岛素敏感性[37]. （6） 抵抗素 （resistin） 是一种脂肪因子， 其可活化下丘脑POMC神经元TLR4-NF-κB通路， 上调IL-6、SOCS3和PTP1B表达， 以抑制该神经元胰岛素受体、AKT与ERK1/2活化；并活化JNK与p38-MAPK, 从而抑制IRS-1 （Ser307） 磷酸化；最终诱发2型糖尿病症状 （Cheng等。2009） .抵抗素亦可激活TLR4, 并由此抑制下丘脑脂联素 （adiponectin） 信号， 削减脂联素对AKT和ERK的激活作用， 从而降低脂联素对胰岛素信号的协同放大效应， 导致骨骼肌、肝、脂肪组织脂联素受体表达水平下降， 引起胰岛素敏感性下降， 诱发2型糖尿病发生[38].
该部分相关分子与机制总结如表1.
表1 胰岛素抵抗相关分子与机制
↑表示增加；↓表示降低；-表示不变；ND表示未确定
现将中枢胰岛素信号通路与相关分子机制总结如图2.
图2 下丘脑神经元胰岛素信号传导通路图
AgRP:agouti-related peptide, 刺鼠相关肽；α-MSH:alpha-melanocyte-stimulating hormone, α-黑素细胞刺激素；AKT:protein kinase B, 蛋白激酶B;ATF4:activating transcription factor 4, 转录激活因子4;ERK1/2:extracellular signal-related kinase1/2, 细胞外信号激酶1/2;Fox O1:forkhead box protein O1, 叉头框蛋白1;GLP-2R:glucagon like peptide 2 receptor, 胰高血糖素样肽-2受体；IKK:inhibitor of nuclear factorκ-B kinase, 核因子κB激酶抑制子；InsR:insulin receptor, 胰岛素受体；IRS:insulin receptor substrate, 胰岛素受体底物；IRE1α：inositol-requiring enzyme 1α， 肌醇酶1α；JNK:c-Jun N-terminal kinase, c-Jun N末端激酶；KATP:ATP sensitive potassium channels, ATP敏感性钾通道；MEK:mitogen-activated protein kinase kinase, 丝裂原激活蛋白激酶激酶；MC4R:melanocortin receptor 4, 黑色素受体4;m TOR:mammalian target of rapamycin, 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；My D88:myeloid differentiation factor 88, 髓样分化因子88;NF-κB:nuclear factor-κB, 核因子κB;PDK:phosphoinositide-dependent kinase, 磷酸肌醇依赖性蛋白激酶；PI3K:phosphatidylinositol-3 kinase, 磷酸肌醇3-激酶；atypical PKC:atypical protein kinase C, 非典型蛋白激酶C;POMC:proopiomelanocortin, 前阿黑皮素原；PRLRs:prolactin receptors, 催乳素受体；Res:resistin, 抵抗素；STAT3/5:signal transducer and activator of transcription 3/5, 转录转导子和激活子3/5;S6K:S6 kinase, S6激酶；TGF-β：transforming growth factor-β， 转化生长因子-β；TRPC5:transient receptor potential C 5, 瞬时受体电位C 5;TRPV1:transient receptor potential vanilloid type 1, 1型瞬时电位辣椒素受体
（三） 胰岛素相关中枢靶点降糖药物
近年间， 已有一批以中枢为靶点的降糖药， 可有效降低血糖并减轻胰岛素抵抗。
地特胰岛素 （insulin detemir, IDet） 是一种比胰岛素更易穿过血脑屏障、在脑脊液游离浓度更高的新型长效基因工程药物；其分子特征为：去掉人胰岛素分子B链最后一位 （第30位） 苏氨酸， 并在暴露出的B链第29位赖氨酸上用酰化反应连接上一分子14-碳脂肪酸。该药物可作用于下丘脑及脑皮层。脑电技术显示， 地特胰岛素可诱导前额叶皮质直流电位漂移 （DC-potential shifts） 幅度显着下降， 效应为摄食决策与意愿降低[39]、摄食减少、体重减轻， 并能有效消除传统胰岛素治疗导致肥胖的副作用 （Hennige等。2006） .
二甲双胍 （metformin） 为适用于肥胖型糖尿病患者的降糖药， 其亦可经中枢机制降糖；C8té等证实， 其可活化十二指肠黏膜细胞AMPK-GLP1R-PKA信号， 并由此促发迷走神经传入信号上行激活孤束核神经元NMDA受体；再经迷走神经传出纤维， 下调肝糖生成和血糖水平。该研究提示， 肠细胞AMPK是二甲双胍发挥降糖作用的关键分子之一， 其可启动“肠-脑-肝神经通路”以降低血糖[40].
罗格列酮 （rosiglitazone） 是噻唑烷二酮 （thioazolidinediones, TZDs） 类胰岛素增敏剂， 其亦可经中枢机制增强胰岛素敏感性及降血糖。中枢神经元PPARγ信号参与介导罗格列酮降糖效应。敲除中枢神经元PPARγ， 会削弱罗格列酮疗效， 表现为肝细胞糖异生关键酶“烯醇丙酮酸磷酸羧激酶”和Socs3表达上调， 从而增强肝糖异生、并降低肝胰岛素敏感性[41].
艾塞那肽 （exenatide） 可促胰岛素分泌， 为胰高血糖素样肽-1受体激动剂， 可有效降低血糖， 适用于双胍类、磺酰脲类治疗无效者。Daniele等用f M-RI技术证实：艾塞那肽能跨过血脑屏障， 激活脑内神经元GLP-1受体， 使食物线索不再引发下丘脑激活信号， 并伴随摄食减少 （Schlogl等。2013） .同时， 该药亦可引起肥胖患者杏仁核、岛叶脑激活信号显着减弱， 并伴随食欲抑制、饱感增加；而对消瘦者则无此作用。该研究初步证实艾塞那肽有治疗肥胖型糖尿病患者的潜力[42].
利拉鲁肽 （liraglutide） 是人胰高血糖素样肽-1 （GLP-1） 类似物；该药对二甲双胍或磺脲类治疗无效者， 可经中枢机制降糖。f MRI显示， 其作用于肥胖型糖尿病患者脑内GLP-1受体， 使岛叶和纹状体壳核信号降低、杏仁核信号增强， 可能与增强饱感相关[43].该药亦可激活POMC神经元， 并通过GABA能信号抑制AgRP神经元， 以增加饱感、减少摄食 （Secher等。2014） .
普兰林肽 （pramlintide） 为胰淀素 （amylin） 类似物， 其亦可作用于脑内神经元以降血糖， 其机制为： （1） 刺激小胶质细胞分泌IL-6、活化VMH瘦素受体 （LepR-b） 神经元、促STAT3磷酸化， 由此增强瘦素信号传导， 导致饱感增加、摄食减少、防止肥胖[44]; （2） 刺激背外盖核 （lateral dorsal tegmental nucleus, LDTg） GABA能神经元， 抑制摄食行为 （Reiner等。2017） ; （3） 激活脑干最后区 （area postrema, AP） 神经元， 并经迷走神经降低胃排空速度、减少摄食、抑制胰高血糖素分泌、降低餐后血糖 （Hay等。2015） .
白藜芦醇 （resveratrol） 可提高十二指肠粘膜细胞AMPK、NAD+、及“NAD+依赖的去乙酰化酶” （NAD-dependent deacetylase sirtuin 1, SIRT1） 水平， 并经迷走神经， 激活孤束核神经元， 最终下调肝糖生成、降低血糖、改善肥胖与糖尿病症状[45].白藜芦醇注入基底中部下丘脑， 可增加下丘脑神经元胰岛素信号传导；亦可激活神经元SIRT1, 诱发KATP通道开放， 并经迷走神经， 抑制肝糖生成 （Knight等。2011） .
罗卡西林 （lorcaserin） 是5-HT2C受体激动剂。2017年Burke等发现， 其作用于POMC神经元5-HT2C受体， 激活神经元释放POMC, 与脊髓中外侧核 （intermediolateral nucleus, IML） 胆碱能节前神经元MC4R结合， 降低肝糖生成、增加组织葡萄糖摄取、并改善胰岛素敏感性、降低血糖[46].
间氯苯哌嗪 （meta-chlorophenylpiperazine, m CPP） 为5-HT2C受体激动剂， 可经中枢机制降糖 （Xu等。2010） .Berglund等发现， 该类药可激活POMC神经元5-HT2C受体， 可恢复血糖、缓解高胰岛素血症及胰岛素抵抗， 并增强肝胰岛素敏感性， 改善糖稳态[47].
溴麦角环肽 （bromocriptine） 是经典抗帕金森病药物， 其亦可用于治疗2型糖尿病。研究发现， 糖尿病个体下丘脑VMH多巴胺水平低下， 而去甲肾上腺素水平却激增， 二者可诱发胰岛素抵抗；将去甲肾上腺素注入VMH、或损毁VMH多巴胺能神经元亦均可造成严重胰岛素抵抗。溴麦角环肽可激活下丘脑VMH神经元多巴胺2型受体， 恢复VMH去甲肾上腺素水平， 从而有效缓解2型糖尿病症状 （Luo等。1999） .此外， 该药能降低下丘脑去甲肾上腺素水平， 由此降低交感神经活性， 以减少肝糖生成， 降低血糖[48].
1型11-β羟基类固醇脱氢酶抑制剂 （inhibitor of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1, inhibitor of 11βHSD1） 可抑制HPA轴活性， 对二甲双胍血糖控制不良的2型糖尿病患者可能有较好疗效 （Rosenstock等。2010） .11βHSD1可催化肝细胞或脂肪细胞皮质酮转化为有活性的皮质醇， 而“11βHSD1抑制剂”则可拮抗此过程， 抑制HPA轴活化， 促进糖酵解、降低乙酰辅酶A水平， 下调肝糖生成， 降低空腹血糖 （Feig等。2011） .
维生素D为一种脂溶性维生素， 其在脑内可经中枢机制参与降糖。维生素D注入第三脑室， 可激活PVN神经元维生素D受体 （vitamin D receptor, VDR） 并活化神经元， 参与改善葡萄糖耐量、肝细胞胰岛素敏感性， 抑制肝糖生成、降低血糖；其亦可激活POMC神经元维生素D受体， 抑制摄食[49].
成纤维细胞生长因子19 （fibroblast growth factor-19, FGF19） 可激活下丘脑神经元的成纤维细胞生长因子受体， 以抑制HPA轴活性、降低血糖 （Morton等。2013） .将FGF19注入1型糖尿病小鼠侧脑室， 则HPA轴活性降低， 促肾上腺皮质激素 （adrenocorticotropic hormone, ACTH） 和皮质酮分泌减少， 从而促进糖酵解、抑制肝丙酮酸羧化酶活性、减少乙酰辅酶A水平、使肝糖生成下降， 降低血糖。其降糖作用不依赖于胰岛素， 对难治性1型糖尿病的治疗可能具有应用潜力[50].
三、结语与展望
近年来， 胰岛素对糖脂代谢的中枢调控机制， 逐步成为世界性研究热点， 显示出胰岛素对代谢中枢调控的重要意义。胰岛素抵抗， 作为2型糖尿病与肥胖等代谢疾病的重要病因， 其病理机制亦被逐步揭示。值得关注的是， 基于胰岛素中枢代谢调控作用而研发的抗糖尿病药物已相继问世， 并展示出富有前景的疗效。不仅如此， 脑内胰岛素亦参与某些中枢神经系统疾病发生过程， 而一些治疗中枢神经系统疾病的药物亦对机体糖脂代谢产生影响。因而， 期待不久的将来， 以胰岛素中枢调控为切入点的医学研究， 将提供更有效的理论和疗法， 使糖尿病和其并发症的治疗进入一个新时代。
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